抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理PPT课件下载推荐.pptx
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抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理PPT课件下载推荐.pptx
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抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议2013定义临床分型临床表现相关危险因素发生机制诊断处理发生率目录在结核病抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应,其中以抗结核药所致药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury,DILI)最为多见,危害性最大,也是我国DILI的常见类型之一部分患者因此不得不中止抗结核治疗从而影响结核病的治疗效果临床医生应高度重视这个问题轻者表现为一过性转氨酶升高重者可致肝衰竭甚至危及生命概述抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。
@#@临床表现可以表现为无症状丙氨酸转氨酶(ALT)升高,也可呈急性肝炎表现,甚至发生暴发性肝细胞坏死,少数患者可表现为慢性肝炎生化学指标ALT2倍正常值上限(ULN)或结合胆红素2倍ULN;@#@或天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高,且至少1项2倍ULN一、抗结核药所致DILI的定义各国报告的抗结核药所致DILI发生率不同,这种差别可能与以下四个因素有关研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行预防性保肝治疗和研究对象不同等因素有关二、抗结核药所致DILI的发生率印度的抗结核药所致DILI发生率较高(8%10%)西方国家较低美国1%,英国为4%巴塞罗那为3.3%土耳其为0.8%18%二、抗结核药所致DILI的发生率二、抗结核药所致DILI的发生率二、抗结核药所致DILI的发生率二、抗结核药所致DILI的发生率二、抗结核药所致DILI的发生率明确危险因素可以预防和早期发现DILI世界不同地区抗结核药所致DILI的危险因素不同老年人老年人相关危相关危险因素险因素遗传遗传易易感性感性因素因素HIVHIV感染感染酗酒酗酒合并肝炎合并肝炎营养不良营养不良三、抗结核药所致DILI的相关危险因素老年人老年人相关危相关危险因素险因素遗传遗传易易感性感性因素因素HIVHIV感染感染酗酒酗酒合并肝炎合并肝炎营养不良营养不良普遍认为,高龄是抗结核药所致DILI的重要危险因素之一,可能与营养不良、药物代谢功能减退有关大量饮酒无疑会导致或加重DILI,饮酒量越大,发生DILI的风险越高,其发生频率可增高24倍三、抗结核药所致DILI的相关危险因素乙乙型和丙型病毒性肝炎是我国最常见的慢性肝病,这类患者也是结核病易感人群。
@#@中中国人乙型肝炎病毒(HBV)感染率较高,HBV感染相关严重肝病的发病率也较高,这也可能是发生DILI最重要的危险因素。
@#@结结核病合并丙型肝炎是导致DILI的独立危险因素,这类患者DILI发生率是不合并丙型肝炎患者的5倍老年人老年人相关危相关危险因素险因素遗传遗传易易感性感性因素因素HIVHIV感染感染酗酒酗酒合并肝炎合并肝炎营养不良营养不良三、抗结核药所致DILI的相关危险因素老年人老年人相关危相关危险因素险因素遗传遗传易易感性感性因素因素HIVHIV感染感染酗酒酗酒合并肝炎合并肝炎营养不良营养不良三、抗结核药所致DILI的相关危险因素老年人老年人相关危相关危险因素险因素遗传遗传易易感性感性因素因素HIVHIV感染感染酗酒酗酒合并肝炎合并肝炎营养不良营养不良营养不良或低蛋白血症易导致DILIHIV感染者极易合并结核病,HIV感染病例抗结核治疗后转氨酶升高的发生率为4%27%,黄疸发生率为0%7%三、抗结核药所致DILI的相关危险因素老年人老年人相关危相关危险因素险因素遗传遗传易易感性感性因素因素HIVHIV感染感染酗酒酗酒合并肝炎合并肝炎营养不良营养不良乙酰化状态:
@#@慢乙酰化个体易发生DILI,发生率明显高于快乙酰化型,且易发生严重DILI基因多态性:
@#@N-2酰转移酶2、细胞色素P450和谷胱甘肽S-转移酶基因多态性可能与抗结核药所致DILI有关三、抗结核药所致DILI的相关危险因素抗结核药所致DILI的确切机制尚不清楚,总体来看,其机制与其他DILI无明显差别。
@#@主要有2种机制药物所产生的代谢物对肝脏的直接毒性作用,即可预见性DILI特异质性肝损伤,即不可预见性DILI四、抗结核药所致DILI的发生机制01040302剂量依赖性,个体发生率高,以急性损伤为主DILI的主要机制,属于超敏反应,大多无剂量依赖性,个体发生率较低,可致肝细胞损伤和(或)胆汁淤积肝动脉远端区域的代谢最丰富,抗氧化和解毒能力最弱所以具有损伤作用的自由基首先侵犯肝动脉远端区域,形成带状肝细胞坏死肝实质内细胞坏死常均匀分布于各肝小叶,而非带状区域性分布四、抗结核药所致DILI的发生机制OHROOROSONOO-NO蛋白质蛋白质由于是超敏反应药物或代谢产物可以是自由基,通过脂质过氧化的过程直接损害肝脏与体内蛋白质共价结合形成全抗原(药物或代谢产物为半抗原)激发抗体依赖的细胞毒性反应和T细胞超敏反应特异质性DILI主要机制属于超敏反应四、抗结核药所致DILI的发生机制先天性免疫捕捉消灭细菌、病毒、癌细胞获得性免疫病菌入侵后,产生对应抗体自然杀手细胞巨噬细胞T细胞B细胞产生代谢性特异质反应的原因可以为先天性,也可以为获得性四、抗结核药所致DILI的发生机制DILI可分为急性和慢性,其中抗结核药所致DILI中绝大多数为急性。
@#@根据用药后血清酶升高的特点,可将急性DILI分为3种类型五、抗结核药所致DILI的临床分型0302五、抗结核药所致DILI的临床分型0103该该类型的预后相对较好,很少发生类型的预后相对较好,很少发生肝硬化肝硬化患患者者主要表现为血清主要表现为血清ALPALP水平升高,且先于水平升高,且先于ALTALT升高,或者升高,或者ALPALP升高幅度较升高幅度较ALTALT升高更升高更明显明显临床临床诊断标准:
@#@血清诊断标准:
@#@血清ALP2ALP2倍倍ULNULN,血清,血清ALTALT正常;@#@或血清正常;@#@或血清ALT/ALPALT/ALP比值升高比值升高22五、抗结核药所致DILI的临床分型010302五、抗结核药所致DILI的临床分型ALT/ULN轻度23抗结核药所致DILI的临床表现各异且无特异性,可以为无症状性肝酶增高,也可以有肝炎样表现甚至肝衰竭多发生在用药后1周至3个月内,分别在12周和2个月左右出现高峰期,其表现形式有以下几种加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无六、抗结核药所致DILI的临床表现ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无肝脏生化指标轻度异常ALT为23倍六、抗结核药所致DILI的临床表现ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无ALT增高2倍以上表现为皮肤巩膜黄染尿色加深等可出现肝区压痛肝脏增大等体征六、抗结核药所致DILI的临床表现ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无六、抗结核药所致DILI的临床表现ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无六、抗结核药所致DILI的临床表现ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无六、抗结核药所致DILI的临床表现诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断234512345了解相关危险因素了解了解所所使用的抗结核药使用的抗结核药物物既往既往用药肝损伤用药肝损伤史史药物药物过敏过敏史史过敏性过敏性疾病疾病史史及其及其他相关危险因素他相关危险因素七、抗结核药所致DILI的诊断掌握肝脏血清学指标改变的时序特征13452通常通常DILIDILI出现的高峰期为用药出现的高峰期为用药22周至周至22个月个月,停停药后反映肝损伤的生化指标较药后反映肝损伤的生化指标较快恢复正常快恢复正常;@#@再次再次服用该药后上述生化指标又服用该药后上述生化指标又明显明显异常,这异常,这是评价是评价DILIDILI相关性的相关性的诊断依据诊断依据,但但应注意的是,再用可疑肝毒性应注意的是,再用可疑肝毒性药物是有害的,应谨慎药物是有害的,应谨慎七、抗结核药所致DILI的诊断熟悉肝损伤的临床表现13452具有具有肝损伤的临床症状与肝损伤的临床症状与体体征征如如:
@#@合并合并超敏反应的临床表现则更支持超敏反应的临床表现则更支持DILIDILI的诊断的诊断七、抗结核药所致DILI的诊断熟悉肝损伤的临床表现13452应应了解患者既往有无肝脏或了解患者既往有无肝脏或胆道疾病史及嗜酒胆道疾病史及嗜酒史史(通过多种检查手段,了解肝炎通过多种检查手段,了解肝炎病毒感染病毒感染、巨、巨细胞病毒和细胞病毒和EBEB病毒感染、胆道疾病、酒精性病毒感染、胆道疾病、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏疾病、职业或疫性疾病、遗传或代谢性肝脏疾病、职业或环境化学物质暴露环境化学物质暴露等等)这些这些基础疾病可能增加抗结基础疾病可能增加抗结核药所致核药所致DILIDILI的概率或加重的概率或加重肝损伤肝损伤七、抗结核药所致DILI的诊断辅助检查指标13452肝脏生化指标肝脏生化指标检查检查影像学影像学检查检查病毒学病毒学检查检查自身抗体自身抗体其他实验室检查其他实验室检查七、抗结核药所致DILI的诊断辅助检查指标13452肝脏肝脏生化指标生化指标检查检查ALTALT升高较升高较ASTAST升高对诊断肝损伤更具升高对诊断肝损伤更具特异性,因此是诊断特异性,因此是诊断DILIDILI的主要指标的主要指标ALPALP和和TBILTBIL是诊断胆汁淤积的指标,也是诊断胆汁淤积的指标,也是肝功能损害的次要指标是肝功能损害的次要指标-GGT-GGT在急性在急性DILIDILI时轻度增高,如其长时轻度增高,如其长期增高不降则有慢性化的可能期增高不降则有慢性化的可能白蛋白白蛋白持续下降和凝血酶原时间延长,持续下降和凝血酶原时间延长,表明肝脏储备功能减退,这是肝功能严重表明肝脏储备功能减退,这是肝功能严重损伤的表现,说明预后欠佳损伤的表现,说明预后欠佳七、抗结核药所致DILI的诊断辅助检查指标13452影像影像学学检查检查包括包括超声检查超声检查和和放射学检查放射学检查,以除外肝,以除外肝脏肿瘤、肝硬化、脂肪肝和胆道结石等疾脏肿瘤、肝硬化、脂肪肝和胆道结石等疾病病病毒学检查病毒学检查包括包括各型病毒性肝炎各型病毒性肝炎血清标志物血清标志物,或病,或病毒毒基因检测基因检测等等七、抗结核药所致DILI的诊断辅助检查指标13452自身抗体自身抗体包括包括各型病毒性肝炎各型病毒性肝炎血清标志物血清标志物,或病,或病毒毒基因检测基因检测等等其他实验室检查其他实验室检查嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞增高是诊断超敏反应性增高是诊断超敏反应性DILIDILI的辅助的辅助指标指标淋巴细胞刺激试验淋巴细胞刺激试验可以判定是否为药物可以判定是否为药物过敏反应相关性肝损伤过敏反应相关性肝损伤七、抗结核药所致DILI的诊断诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断确诊病例疑似病例七、抗结核药所致DILI的诊断发生时间发生时间01020403七、抗结核药所致DILI的诊断临床过程临床过程01020403七、抗结核药所致DILI的诊断排除其他因素排除其他因素01020403七、抗结核药所致DILI的诊断再次用药再次用药01020403七、抗结核药所致DILI的诊断确诊病例疑似病例七、抗结核药所致DILI的诊断0102七、抗结核药所致DILI的诊断0102建议采用建议采用19931993年修订的国际共识意见年修订的国际共识意见的的RUCAMRUCAM进行进行量化评估量化评估(1
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