新药发现与开发---第一章概论PPT格式课件下载.pptx
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77新药的发展经历三次飞跃:
第一次从20世纪初至中叶,新药发展主要针对各种感染性疾病,以磺胺药、抗生素的发现和使用为标志。
88第二次从20世纪60年代开始,新药的发展转移到治疗各种非感染性疾病,发现了受体拮抗剂,酶抑制剂等,以-肾上腺素受体普萘洛尔、H2受体拮抗剂雷尼替丁为代表。
普萘洛尔99第三次从20世纪70年代开始,各种基因工程、细胞工程药物的出现,使生物大分子活性药物广泛的应用于临床,产生了人生长素、胰岛素、干扰素等生物技术药物。
1100定量构效关系(QSAR):
一种借助分子的理化性质参数或结构参数,以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。
在早期的药物设计中,定量构效关系方法占据主导地位,1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定,基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位,但是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。
111112121.2新药研究的生物学基础DNA双螺旋结构,人类基因组计划的完成1313从分子水平研究生物大分子的结构与功能从而阐明生命现象本质的科学;
其主要研究领域包括蛋白质体系、蛋白质-核酸体系(中心是分子遗传学)和蛋白质-脂质体系(即生物膜)。
1953年沃森、克里克提出DNA分子的双螺旋结构模型是分子生物学诞生的标志。
13131.2.1分子生物学概述蛋白质核酸体系生物体的遗传特征主要由核酸决定。
绝大多数生物的基因都由DNA构成。
遗传信息要在子代的生命活动中表现出来,需要通过复制、转录和转译。
基因在表达其性状的过程中贯串着核酸与核酸、核酸与蛋白质的相互作用。
14141515蛋白质体系各种生命活动主要通过蛋白质来实现,酶、激素、抗体,调控因子的化学本质都是蛋白质。
蛋白质占人体干重的42%45%,是细胞的重要组成部分。
1965年上海生化所人工牛胰岛素的合成。
新技术:
冷冻电子显微镜1616蛋白质-脂质体系生物体内普遍存在的膜结构,统称为生物膜。
它包括细胞外周膜和细胞内具有各种特定功能的细胞器膜。
从化学组成看,生物膜是由脂质和蛋白质通过非共价键构成的体系。
功能一:
生物体的能量转换主要在膜上进行。
生物体取得能量的方式,或是像植物那样利用太阳能在叶绿体膜上进行光合磷酸化反应;
或是像动物那样利用食物在线粒体膜上进行氧化磷酸化反应。
功能二:
生物膜的另一重要功能是细胞间或细胞膜内外的信息传递。
广泛地存在着一类称为受体的蛋白质。
激素和药物的作用都需通过与受体分子的特异性结合而实现。
1.2.2基因组学概述基因组学阐明整个基因组的结构、结构与功能的关系以及基因之间相互作用的科学。
1)基因和基因组人体细胞核中有23对46条染色体,其上缠绕这DNA分子,呈现螺旋结构。
基因就是其中具有遗传效应的DNA分子片段。
基因组就是一个物种中所有基因的整体组成,每个细胞内的基因总数就是即为基因组。
1717英国剑桥大学sanger建立DNA序列的测定方法,他先后获得两次诺贝尔奖。
Sanger法是根据核苷酸在某一固定的点开始,随机在某一个特定的碱基处终止,并且在每个碱基后面进行荧光标记,产生以A、T、C、G结束的四组不同长度的一系列核苷酸,然后在尿素变性的PAGE胶上电泳进行检测,从而获得可见DNA碱基序列的一种方法。
18182)人类基因组计划人类基因组计划是由诺贝尔奖获得者、美国的杜尔贝克在人类基因组计划是由诺贝尔奖获得者、美国的杜尔贝克在19861986年提出,中国也是主要参与者之一。
年提出,中国也是主要参与者之一。
20032003年完成了人类基因组年完成了人类基因组序列图的绘制。
序列图的绘制。
20062006年完成最后一个染色体的测序工作。
年完成最后一个染色体的测序工作。
结果结果(11)人类基因组由人类基因组由31.6531.65亿个碱基对组成,含有亿个碱基对组成,含有3.93.9万个基万个基因;
(因;
(22)人类基因组中存在)人类基因组中存在“热点热点”和大片和大片“荒漠荒漠“。
(。
(33)男)男性的基因突变率是女性的两倍,而且大部分人类遗传疾病是在性的基因突变率是女性的两倍,而且大部分人类遗传疾病是在YY染色体上进行的。
(染色体上进行的。
(44)人类基因组中大约有)人类基因组中大约有200200多个基因是来多个基因是来自于插入人类祖先基因组的细菌基因。
自于插入人类祖先基因组的细菌基因。
19192020人类基因体内有25,000个。
有限的!
谁掌握的多,谁就领跑世界。
美国NuSkin(纽交所股票代码:
NUS)公司现在已经掌握了人体内372个抗衰老基因,称之为YGC青春基因群组。
通过ageLoc技术(辨识,锁定,重设,直击老化根源,使其回复到年轻的状态),帮助人们抗衰老。
领先世界10年。
现在上市两项个人保样品,ageLoc修身养颜Spa(6项专利)和ageLoc焕新套装(14项专利和PatentsPending)。
人类基因组计划与新药21211.2.3生物技术概述生物技术(生物工程)是应用生物学、化学和工程学的基本原生物技术(生物工程)是应用生物学、化学和工程学的基本原理,利用理,利用生物体生物体(包括微生物,动物细胞和植物细胞包括微生物,动物细胞和植物细胞)或其或其组成组成部分部分(细胞器和酶细胞器和酶)来生产有用物质,或为人类提供某种服务的来生产有用物质,或为人类提供某种服务的技术;
以技术;
以基因工程、蛋白质工程、细胞工程、酶工程基因工程、蛋白质工程、细胞工程、酶工程和和发酵工发酵工程程为代表。
为代表。
222211)基因工程)基因工程基因工程(基因工程(geneticengineeringgeneticengineering)又称)又称基因拼接技术基因拼接技术和和DNADNA重重组技术组技术,是以分子遗传学为理论基础,以分子生物学和微生物学,是以分子遗传学为理论基础,以分子生物学和微生物学的现代方法为手段,的现代方法为手段,将不同来源的基因按预先设计的蓝图,在体将不同来源的基因按预先设计的蓝图,在体外构建杂种外构建杂种DNADNA分子分子,然后导入活细胞,以改变生物原有的遗传,然后导入活细胞,以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、特性、获得新品种、生产新产品生产新产品。
基因工程技术为基因的结构和。
基因工程技术为基因的结构和功能的研究提供了有力的手段。
功能的研究提供了有力的手段。
232322)蛋白质工程)蛋白质工程以蛋白质分子的结构规律及其生物功能的关系作为基础,通过化学、物理和分子生物学的手段进行基因修饰或基因合成,对现有蛋白质进行改造,或制造一种新的蛋白质,以满足人类对生产和生活的需求。
242433)细胞工程)细胞工程是指应用现代是指应用现代细胞生物学细胞生物学、发育生物学发育生物学、遗传学遗传学和和分子生物学分子生物学的理论与方法,按照人们的需要和设计,在细胞水平上的遗传的理论与方法,按照人们的需要和设计,在细胞水平上的遗传操作,操作,重组重组细胞结构细胞结构和内含物,以改变生物的结构和功能,即和内含物,以改变生物的结构和功能,即通过细胞融合、核质移植、通过细胞融合、核质移植、染色染色体或体或基因移植基因移植以及组织和以及组织和细胞细胞培养培养等方法,快速繁殖和培养出人们所需要的新物种的等方法,快速繁殖和培养出人们所需要的新物种的生物工生物工程技术程技术。
25254)4)酶工程酶工程酶工程就是将酶工程就是将酶或者微生物细胞,动植物细胞,细胞器酶或者微生物细胞,动植物细胞,细胞器等在等在一定的生物反应装置中,利用酶所具有的一定的生物反应装置中,利用酶所具有的生物催化功生物催化功能,借能,借助工程手段将相应的原料转化成助工程手段将相应的原料转化成有用物质有用物质并应用于社会生活并应用于社会生活的一门科学技术。
它包括的一门科学技术。
它包括酶制剂酶制剂的制备,的制备,酶的固定化酶的固定化,酶的酶的修饰与改造修饰与改造及酶反应器等方面内容。
及酶反应器等方面内容。
262655)发酵工程)发酵工程是指采用现代工程技术手段,利用微生物的某些特定功能,为人是指采用现代工程技术手段,利用微生物的某些特定功能,为人类生产有用的产品,或直接把微生物应用于工业生产过程的一种类生产有用的产品,或直接把微生物应用于工业生产过程的一种新技术。
发酵工程的内容包括菌种的选育、培养基的配制、灭菌、新技术。
发酵工程的内容包括菌种的选育、培养基的配制、灭菌、扩大培养和接种、发酵过程和产品的分离提纯等方面。
扩大培养和接种、发酵过程和产品的分离提纯等方面。
27271.2.4生物科学与新药的研究生命科学引领着医药领域革命性的变化,如今很多上市的新药都依赖于生命科学的研究基础。
据统计表明,约有60%以上的生物技术成果被用于医药生产行业或者改良传统药物。
生命科学贯穿于新药研究的基本原理之中,研究表面人体很多疾病根本原因都是和人体的基因有关,一个基因的突变就会影响蛋白质中某个氨基酸的,引起酶、受体、离子通道的变异或者缺陷而发病。
28281.3新药及其开发过程新药新药(NewDrugs)是新研制的、临床尚未使用过的药物,其化)是新研制的、临床尚未使用过的药物,其化学结构或者组分、药理作用或应用方式不同于现有药品。
学结构或者组分、药理作用或应用方式不同于现有药品。
2015年,新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。
根据物质基年,新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。
根据物质基础的原创性和新颖性,新药又可以分为创新药和改良型新药。
础的原创性和新颖性,新药又可以分为创新药和改良型新药。
29291.3.2新药的研发过程新药的研发是指新药从新药的研发是指新药从实验室发现实验室发现到到上市应用上市应用的全过程,主要经历的全过程,主要经历两大阶段:
两大阶段:
新药的发现研究新药的发现研究,新药的,新药的开发研究开发研究。
它包括。
它包括先导化合物先导化合物的产生和优化、候选药物的临床前的产生和优化、候选药物的临床前和和临床实验临床实验等内容。
等内容。
3030发现发现I期期II期期III期期IV期期政政府府审审批批临床前临床前研究研究临床实验临床实验平均约平均约1515年年33331.3.2.1先导化合物的产生和优化先导化合物先导化合物(Leadcompound,(Leadcompound,又称原型物,或先
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