恩替卡韦临床应用专家共识更新资料下载.pdf
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Pubmed截止至2013年10月关于ETV的文献;
中文数据库中关于ETV的文献;
AASLD、EASL和APASL截止至2013年年会的会议摘要;
专家的个人经验与意见。
相应证据及推荐等级见表1。
1ETV药代动力学ETV为环戊酰鸟苷类似物,在体内转化为三磷酸盐活性成分,从3个环节抑制HBV复制:
HBV聚合酶的启动、前基因组RNA逆转录为负链DNA以及HBVDNA正链的合成2。
ETV经口服后,可迅速吸收,约0.51.5小时后达到血浆峰浓度,生物利用度70%。
进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mgETV会导致药物吸收的轻微延迟,因此应空腹服用ETV(服药前后2小时不应进食)3。
ETV经肾脏排泄。
药代动力学研究表明,ETV清除率随内生肌酐清除率(Ccr)降低而下降。
Ccr50ml/min的患者需参照药品说明书相应调整用量或用药间隔。
如选择调整给药间隔,可参照表2。
另外,ETV在肝功能失代偿患者与健康对照人群的药代动力学相似,因此肝功能失代偿患者无需因药代动力学原因调整ETV用药方案。
推荐意见1:
ETV需空腹给药,可以建议患者睡前空腹2小时后服用。
肝功能失代偿患者无需调整给药方案。
肾功能不全患者可以根据Ccr调整给药间隔(A1)。
表2肾功能不全患者ETV用药间隔调整的推荐方案Ccr(ml/min)用药间隔调整Ccr50常规剂量,每日1次30Ccr50常规剂量,每2日1次10Ccr30常规剂量,每3日1次Ccr10或血液透析*或持续性不卧床腹膜透析患者常规剂量,每57日1次注:
*需在血液透析后给药2ETV用于各种慢性HBV感染者的治疗2.1ETV用于核苷(酸)类似物(NAs)初治的CHB患者2.1.1ETV治疗CHB患者的全球注册临床研究及随访研究结果ETV治疗HBeAg阳性CHB患者:
ETV治疗HBeAg阳性CHB患者的全球注册研究以及随访结果表明:
ETV治疗48周:
HBVDNA300拷贝/ml比率、丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率、肝组织学改善率与HBeAg血清学转换率分别为67%、68%、72%与21%3;
ETV治疗96周累计HBVDNA300拷贝/ml比率、ALT复常率与HBeAg血清学转换率分别为80%、87%与31%4;
ETV治疗144周累计HBVDNA300拷贝/ml的比率、ALT复常率与HBeAg血清学转换率分别为82%、90%与39%5;
146例HBeAg阳性患者随访至240周,累计HBVDNA300拷贝/ml的比率与ALT复表1循证医学证据与推荐等级(参照GRADE系统1)证据等级等级说明高质量(A)未来研究几乎不可能改变我们当前对于疗效等的评价中等质量(B)未来研究有可能对于我们对疗效等的评价产生影响并有可能改变当前的评价低或极低质量(C)未来研究很有可能改变我们对于疗效的评定,不是对于疗效等的确切估计推荐等级等级说明强烈推荐
(1)充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见慎重推荐
(2)证据价值参差不齐,推荐意见存在不确定性,或推荐的治疗意见可能会有较高的成本等,更倾向于较低等级的推荐注:
共识引用临床数据中的马来酸ETV由正大天晴药业集团股份有限公司生产中国肝脏病杂志(电子版)2014年第6卷第1期指南85常率分别为94%与80%6。
ETV治疗HBeAg阴性CHB患者:
ETV治疗HBeAg阴性CHB患者的全球注册研究以及随访结果:
ETV治疗48周7:
HBVDNA300拷贝/ml比率、ALT复常率与肝组织学改善率分别为90%、78%与70%;
ETV治疗96周累计HBVDNA300拷贝/ml比率与ALT复常率分别为94%与89%8;
停药后复发而再次接受ETV治疗3年,HBVDNA300拷贝/ml的比率为95%9。
2.1.2ETV治疗中国CHB患者的研究ETV治疗中国CHB患者期临床研究结果10ETV治疗48周:
HBVDNA300拷贝/ml比率、ALT复常率以及HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率分别为76%、90%与18%;
ETV治疗96周累计HBVDNA300拷贝/ml比率、ALT复常率以及HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率分别为79%、96%与21%11;
部分疗效欠佳患者共160例纳入长期随访研究,随访至144周HBVDNA300拷贝/ml患者的比率与ALT复常率分别为89%与86%12。
马来酸ETV对照ETV治疗中国CHB患者的期注册临床试验结果:
HBeAg()患者应用马来酸ETV治疗48周13HBVDNA300/ml比率、ALT复常率以及e抗原血清学转换率分别为45%、83%与10%;
治疗96周上述各指标分别为66%、86%与12%;
HBeAg()患者应用马来酸ETV治疗48周14HBVDNA300拷贝/ml比率与ALT复常率分别为94%与84%;
治疗96周时分别为97%与90%。
该研究结果表明马来酸ETV与ETV治疗中国CHB患者的疗效及安全性相似。
2.1.3ETV用于NAs初治患者的耐药情况ETV基因型耐药须在HBV反转录酶区rtM204V/IrtL180M变异基础上再联合rtI169、rtT184、rtS202或rtM250等4个位点中至少1个位点的氨基酸改变方能构成。
ETV治疗NAs初治的CHB患者第1、2、3、4与5年的累计基因型耐药发生率分别为0.2%、0.5%、1.2%、1.2%与1.2%15。
日本一项连续3年ETV治疗NAs初治CHB患者研究显示累计基因型耐药发生率为1.7%16。
马来酸ETV治疗中国大陆CHB患者第1、2与3年的累计基因型耐药发生率分别为0%、0.46%与3.8%17基于以上研究,ETV用于CHB患者初始治疗可强效抑制HBV且耐药发生率低。
国内外CHB相关指南均将其列入初治CHB患者的一线治疗药物之一。
参照我国及亚太CHB指南18,19,ETV用于CHB患者抗病毒治疗的一般适应证为:
HBeAg阳性患者HBVDNA载量5log10拷贝/ml,HBeAg阴性患者HBVDNA载量4log10拷贝/ml;
ALT2正常值上限(ULN);
ALT2ULN,但肝组织学显示KnodellHAI4,或炎症坏死G2,或纤维化S2。
此外对于持续HBVDNA阳性,达不到上述治疗标准,但有以下情形之一者,也应考虑给予抗病毒治疗:
ALTULN且年龄40岁者,应进行抗病毒治疗;
对ALT持续正常但年龄较大者(40岁)应密切随访,最好进行肝组织活检;
如果肝组织学显示KnodellHAI4,或炎症坏死G2,或纤维化S2,应积极给予抗病毒治疗;
动态观察如有疾病进展的证据(如脾脏增大),建议行肝组织活检,必要时给予抗病毒治疗。
参照我国及亚太CHB指南18,19,ETV治疗HBeAg阳性CHB患者,如患者HBVDNA低于检测下限、ALT复常且发生HBeAg血清学转换,再巩固治疗至少1年(经过至少2次复查,每次间隔6个月)仍保持不变且总疗程至少已达2年者,可考虑停药。
但考虑到按此标准停药患者有相当比率患者出现复发,与会专家建议应尽可能延长疗程以减少复发。
对于HBeAg阴性CHB患者,ETV治疗达到HBVDNA低于检测下限且ALT复常后,至少巩固治疗1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者,可考虑停药。
同样考虑到按此标准停药患者有相当比率患者出现复发,与会专家强烈建议尽可能延长疗程以减少复发。
推荐意见2:
ETV可作为符合抗病毒治疗指征的CHB初治患者的首选药物之一(A1),ETV抗病毒治疗应严格把握适应证。
HBeAg阳性与阴性CHB患者均建议其尽可能延长疗程以减少复发(B1)。
2.2ETV用于NAs经治的CHB患者2.2.1ETV治疗拉米夫定(LAM)与替比夫定(LdT)经治的CHB患者全球注册的ETV随机对照期研究中,LAM失效的HBeAg阳性患者换用ETV治疗48周虽有部分患者发生病毒学应答20,但对持续接受ETV治疗的CHB患者长期耐药监测表明LAM失效患者发生基因型ETV耐药的累计概率第1年至第6年分别为6%、15%、36%、47%、51%与57%,这一概率显著高于初治患者的耐药情况21。
基于此,不推荐ETV单药用于LAM经治患者的抗病毒治疗。
对于LdT失效患者,虽相关证据尚不充分,考虑到其耐药位点与LAM类似,同样不推荐ETV单药用于LdT经治患者的抗病毒治疗。
Heo等研究表明,LAM耐药的HBeAg阳性CHB患者分别采用LAM阿德福韦酯(ADV)方案与ETVADV方案进行挽救治疗96周,ETVADV组患者HBVDNA载量平均下降5.06log拷贝/ml,而LAMADV组患者平均下降4.49log拷贝/ml。
ETVADV组患者HBVDNA50IU/ml的比率显著高于LAMADV组(43.5%vs28.5%,P=0.0095)。
基于此,对于LAM耐药患者,ETVADV挽救治疗方案优于LAMADV方案。
推荐意见3:
ETV治疗LAM经治CHB患者的耐药发生率较高,一般不推荐ETV单药用于LAM经治患者的抗病毒治疗(B1),LAM耐药患者采用ETVADV挽救治疗疗效优于LAMADV(B2)。
对于LdT失效患者,考虑到其耐药位点与LAM类似,其应用ETV挽救治疗的方案可参考LAM经治患者(C2)。
2.2.2ETV用于ADV经治的CHB患者ADV应答欠佳(包括应答不佳、停药后复发及ADV耐药)患者换用ETV治疗可有效抑制其HBVDNA载量22,23。
Leung等22研究表明,ADV应答不佳或停药后复发者换用ETV治疗,50%(8/16)和89%(8/9)患者在换用ETV后第24和48周实现HBVDNA300拷贝/ml。
Nguyen等23研究表明,72例ADV部分应答者换用ETV治疗6、12、18和24个月后病毒学应答率分别为63%、68%、指南中国肝脏病杂志(电子版)2014年第6卷第1期8672%和78%。
Zoutendijk等24研究表明既往接受ADV治疗者应用ETV治疗,无论患者是否存在ADV耐药,88%患者在1246个月随访期内获得病毒学应答。
因此ADV初治疗效欠佳者可考虑换用ETV作为后续治疗方案;
LAM经治且ADV疗效不理想者可考虑ETVADV方案进行治疗。
推荐意见4:
ADV初治疗效欠佳者,包括应答不佳患者、停药后复发患者以及ADV耐药患者,可考虑换用ETV作为后续治疗方案(B1);
LAM经治且对于当前ADV疗效不理想患者,可考虑ETVADV方案进行治疗(C2)。
2.3ETV用于特殊慢性HBV感染者的治疗2.3.1ETV治疗乙型肝炎肝硬化患者乙型肝炎肝硬化患者(包括代偿期与失代偿期患者)只要检测到HBVDNA,
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