药物合成反应技术与方法讲稿教材.docx
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药物合成反应技术与方法讲稿教材
20~20学年第一学期
____药物合成反应技术与方法 课程
讲稿
课程编号:
课程类型:
必修课
总学时/周学时:
72/4
开课时间:
年8月28日至年1月13日
使用教材:
药物合成反应技术与方法,李丽娟等,化学工业出版社,2005.07
授课对象:
专业:
化学制药年级:
专业:
年级:
专业:
年级:
授课教师:
姓名:
职称:
教务处制
教学内容
备注
第一章概论
一、本课程的学习内容及学习方法
二、药物合成反应的主要特点
1、具有较高的选择性;
(1)化学选择性
(2)区域选择性(3)立体选择性
2、导向基的应用广泛
(1)活化导向基
(2)钝化导向基(3)阻断基(4)保护基
3、所用原料、试剂种类多
三、药物合成反应的分类与试剂的分类
1、药物合成反应的分类
药物合成是有机合成的一人重要应用分支。
一种原料或中间体转变成另一种中间体或药物,必须一种或一系列化学反应来实现,每种化学反应改期属于某一化学反应类型,此种反应称作药物合成单元反应,简称药物合成反应。
分为:
(1)按新键的形成分类;
(2)按反应机理分类;
(3)按官能团的演变规律分类。
2、反应试剂分类
通常将化学活性相对较高、相对分子质量较小、在反应过程中起主导作用的那种反应物称为试剂,而另一种则被称为作用物。
(1)亲电试剂:
在反应过程中,具有较高活性,能从作用物得到电子而形成共价键的试剂。
常见的亲电试剂有三类:
正离子(H+、C+、Br+、I+、NO+2),可接收孤对电子的分子(如Lewis酸),羰基碳原子等。
(2)亲核试剂:
在反应过程中,提供电子与作用物形成共价键的试剂称为订核试剂。
常见的亲核试剂有三类:
负离子(Cl-、OH-、RO-、NH2-),具有孤对电子的分子,具有电子的烯键、芳烃等。
(3)自由基试剂:
由共价键均裂所产生的带有独电子的中性基团称为自由基。
常用的自由基引发剂有过氧化物、偶氮化合物等;高温、光照等条件也可引发自由基反应。
第二章 卤化反应
1、定义
在有机化合物分子中引入卤原子建立碳-卤键的反应称为卤化反应。
2、卤化反应的目的
卤原子的引入可使有机物分子的理化性质、生理活性发生一定的变化,同时它也容易转化成其他官能团,或者被还原除去。
主要应用有:
(1)制备不生理活性的含卤素药物;
(2)在官能团转化中,卤化物常常是一类重要的中间体。
(3)为了提高反应的选择性卤原子可作为保护基、阴断基等。
3、卤化反应的类型
卤化反应可分为氟化、氯化、溴化和碘化反应。
根据反应类型可分为加成反应、取代反应和置换反应。
第一节 不饱和烃的卤加成反应
一、烯烃与卤素的加成
1、反应机理;
此类反应属于亲电加成机理。
即被极化的卤素作为亲电试剂向烯烃的双键进行加成。
2、产物构型;
氯和溴与烯烃的加成以对向加成为主,产物主要是对向加成物。
但当双键上有苯基取代时,增加了同向加成的机会;若苯环上具有给电子基,则同向加成物的比例随之增加。
3、主要影响因素
(1)烯烃
烯烃的反应能力主要取决于中间体碳正离子的稳定性。
当双键碳原子上仿有给电子基时,反应容易进行;反之当双键碳原子上含有吸电子基时,使得反应不易进行。
(2)溶剂
本反应常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等惰性溶剂,若在反应中添加无机卤化物,以增加卤副离子的浓度,则可提高1,2-二卤化物的比例。
(3)催化剂
当双键碳原子上连有吸电子基时,由于双键电子云密度降低,卤加成的活性下降,这时,可加入少量的Lewis酸或叔胺等进行催化,提高卤素的活性,促使反应顺利进行。
(4)温度
卤素加成反应的温度不宜太高,常控制在较低的温度进行。
二、烯烃与次卤酸(酯)、N-卤代酰胺的加成
(1)次卤酸及酯为卤化剂
反应机理与卤素加成反应相同,定位规律符合马氏规则。
(2)N-卤代酰胺为卤化剂
N-卤代酰胺和烯烃在酸催化下于不同亲核性溶剂中反应,生成β-卤醇或其衍生物,其卤素和羟基的定位也遵循马氏规则。
三、烯烃与卤化氢的加成
(1)卤化氢对烯烃的加成
氟化氢、氯化氢、碘化氢与烯烃加成,以及在隔绝氧气和避光的条件下,溴化氢与烯烃的加成,均属于离子型亲电加成。
反应结果得到相应的卤代饱和烃,卤原子的定位符合马氏规则。
(2)卤化氢对烯烃的自由基加成
在光照或过氧化物存在下,溴化氢与不对称的烯烃加成得到反马氏规则的产物。
第二节卤取代反应
一、芳烃侧链α-位、烯丙位取代
1、影响因素与反应条件:
①引发条件。
该类反应需在较高温度、光照或自由基引发剂存在下进行。
②催化剂及杂质。
金属卤化物存在对自由基反应不利。
因此该类反应不能用普通钢设备,而且原料中也不能含杂质铁。
反应要用干燥的、不含氧的卤化试剂并在有机溶剂中进行。
③卤化试剂与溶剂。
常用的卤化试剂有卤素、N-卤代酰胺(NBS、NCS);反应多采用四氯化碳、氯仿仿、苯、石油醚等溶剂。
④作用物结构。
该反应为自由基历程,中间自由基的稳定性程度影响了取代反应的难易与区域选择性。
2、应用:
二、芳环上的卤取代
(1)反应机理
(2)主要反应条件
(3)应用
①氯取代
用氯分子直接对芳烃进行卤取代反应比较容易,这是由于氯有足够的电负性,氯气价廉易得所以在药物合成中应用较多。
②溴取代
当芳环上存在给电子取代基时,使卤化反应容易。
但适当选择和控制条件可使反应仪在单双卤阶段。
如下:
③碘取代
在自然界中碘的资源很少,价格较贵,且由于单独使用碘素对芳烃进行碘取代时,反应生成的碘化氢具有还原性,可使碘产物还原成原来的芳烃。
所以碘取代反应常使用一些特殊的方法。
如在反应介质中加入氧化剂(如硝酸、过氧化氢、过碘酸、乙酸汞等)。
3、三、三、羰基化合物的α-位卤取代
(1)酮的α-卤取代
由于α-卤代羰基化合物具有良好的反应活性,常作为药物合成的中间体。
如:
常用的卤化试剂有卤素、硫酰氯、N-卤代酰胺、次卤酸等。
常用的溶剂有四氯化碳、氯仿、乙醚、乙酸等。
①反应机理(酸催化、碱催化)
②催化剂
③羰基化合物α-碳取代基的影响
a)酸催化:
α-卤代主要发生在与给电子基相连的α-碳原子上。
b)碱催化:
α-卤代主要发生在与吸电子基相连的α-碳原子上。
④新型卤化试剂与选择性卤取代
四溴环己二烯酮、5,5-二溴代丙二酰脲、三氯氰尿酸等为新型的、选择性的卤化试剂。
(2)醛的α-卤取代
将醛转化为烯醇酯,然后再与卤素反应。
(3)羧酸或其衍生物的α-卤取代
酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯类的α-H活性较大,可以直接用卤素或其它卤化试剂进行α-卤取代
第三节卤置换反应
一、醇羟基的卤置换
常用的卤化试剂有卤化氢、含硫卤化物以及含磷卤化物,反应机理多数为卤素负离子对醇羟基的亲核取代机理。
(1)醇和卤化氢或氢卤酸反应
①碘置换;②溴置换;③氯置换
(2)醇和卤化亚砜反应
(3)醇和含磷卤化物反应
①醇和无机磷卤化物反应;②醇和有机磷卤化物反应
二、羧羟基的卤置换
(1)五氯化磷为卤化试剂
(2)三氯(溴)化磷为卤化剂
(3)三氯氧磷为卤化剂
(4)氯化亚砚为卤化试剂
三、酚羟基的卤置换
酚羟基的活性较小,由酚制备卤代芳烃,一般需用强卤化试剂,如五氯化磷(或其与氯氧磷的混合物),在较剧烈的条件下反应。
除此之外,酚还可用有机磷复合卤化试剂进行卤置换,如二卤代三苯基膦,基反应活性更大,反应条件一般比较温和。
对于活性比较小的酚羟基,也可在较高温度和常压下,进行卤置换。
四、醚的卤置换
(1)卤化试剂
醚键断裂的条件比较苛刻,需要在较高温度下,使用学的氢碘酸或浓的氢溴酸。
(2)应用
醚类卤置换反应的应用主要有二:
一是在官能团保护中脱去醚类保护基;二是制备卤代烃及本分类化合物。
五、其他官能团的卤置换
1、卤代烃的卤置换反应
卤代烃中的氯或溴原子,与无机卤化物中的碘或氟原子进行交换,这是合成用一般方法难以得到的碘代烃或氟代烃的重要方法。
(1)碘化物与氯(溴)代烃的交换反应
常用的无机碘化物主要有碘化钠、碘化钾、还可加入Lewis及某些金属来催化。
(2)氟化物与氯(溴)代烃的交换反应
常用的氟化剂有氟化钾、三氟化锑、五氟化锑、氟化银等,其中氟化钾与氟化锑的应用。
抽取氟代烃必须选用耐腐蚀材料做反应器;操作中要注意环境的通风、并加强防毒、防腐蚀等措施。
2、芳香重氮化合物的卤置换反应
①制备氯代与溴代芳烃;
工业上,可以利用Sandmeyer反应可以制备间氯甲苯、间二氯苯以及抗疟蒶阿的平的中间体2,4-二氯甲苯。
②制备碘代与氟代芳烃
制备碘代芳烃不需加铜盐,直接用重氮 盐溶液与碘化钾或碘加热即可。
第三章烃化反应
第一节氧原子上的烃化反应
一、卤代烃为烃化剂
(1)醇或酚的影响
①醇的结构:
醇的活性一般比较弱,需要在反应中加入碱以生成亲核试剂RO-,促进反应的进行。
醇的结构不同,其反应条件及操作方法也不相同。
②酚的结构
酚酸性比醇强,在碱性条件下,很容易得到高收率的酚醚。
(2)卤代烃的影响
①卤代烃的活性:
RF<RCl<RBr<RI
②卤代烃的选择:
一般不用叔卤烷作为烃化试剂;如果卤原子相同,则伯卤烷的反应最好,仲卤烷次之。
③分子内的Wiliamson合成—环醚的制备:
④多卤代物与过量的醇钠加热
(3)碱和溶剂
①醇的氧烃化
②酚的氧烃化
二、酯类为烃化剂
(1)芳碘酸酯烃化剂
(2)硫酸酯烃化剂
三、环氧乙烷类为烃化剂
(1)反应条件
(2)副反应及应用
四、其他烃化剂
五、螯合酚及多元酚的选择性烃化
(1)螯合酚的烃化
(2)多元酚的选择性烃化
第二节氮原子上的烃化反应
一、卤代烃为烃化剂
(1)伯胺的制备
①NH3与卤代烃反应
②邻苯二甲酰亚胺与卤代烃反应
将氨先制成邻苯二甲酰亚胺,再进行N-烃化,这时氨中的两个氢原子已被酰基取代,只能进行单烃化反应,在操作时,利用氮原子上氢的酸性,先使其与氢氧化钾或碳酸钠作用生成钾或钠盐,然后再与卤代烃作用,得N-烃基邻苯二甲酰亚胺,之后,进行肼解或酸水解可得纯伯胺。
此反应称为Gabriel合成,过程如下:
③环六亚甲基四胺与卤代烃反应
用环六亚甲基四胺与卤代烃反应得季铵盐,然后在醇中用酸水解可得伯胺,此反应称为Dethenamine反应。
④其他新方法
(2)仲胺的制备
①利用反应物的活性及位阻
②利用阻断基
(3)叔胺的制备
(4)联芳胺的制备
二、酯类为烃化剂
(1)硫酸酯为烃化剂
(2)芳磺酸酯及其他酯类烃化剂
三、环氧乙烷类为烃化剂
利用环氧乙烷及其衍生物对胺类进行羟乙基化需注意两个问题:
一是对于含取代基的环氧乙烷,其开环规律同碱性条件下的醇的氧烃化;二是应用此反应注意控制配料比,以免发生多聚副反应。
四、醛、酮为烃化剂
(1)还原剂:
催化氢化、金属钠、加乙醇、锌粉、金属负氢化物、甲酸等。
(2)反应特点及规律
(3)反应溶剂及其他
第三节:
碳原子上的烃化反应
一、芳烃的C-烃化—Friedel-Crafts反应
1、反应机理
2、主要影响因素
3、应用F-C烃化反应时需注意的问题
二、芳烃的氯甲基化—Blanc反应
1、氯甲基化试剂
2、应用
三、羰基化合物的α位C-烃化
1、反应机理
2、主要影响因素
3、应用
四、炔烃的碳烃化
1、烃化剂
2、溶剂及副反应
3、应用
第四节相转移催化技术在药物合成中的应用
(一)相转移催化反应的原理
(二)相转移催化剂
1、相转移催化剂的要求
2、常用的相转移催化剂
(三)影响相转移催
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- 药物 合成 反应 技术 方法 讲稿 教材