双膦酸盐药剂科标准幻灯片.ppt
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长期治疗中的双膦酸盐选择长期治疗中的双膦酸盐选择nn双膦酸盐药物的治疗地位和机理nn双膦酸盐的活性与疗效nn双膦酸盐的正确分类nn正确认识不同双膦酸盐不良反应nn如何选择正确的双膦酸盐恶性肿瘤骨转移治疗目标与方法nn治疗目标治疗目标治疗目标治疗目标缓解疼痛,恢复功能,改善生活质量缓解疼痛,恢复功能,改善生活质量缓解疼痛,恢复功能,改善生活质量缓解疼痛,恢复功能,改善生活质量预防或延缓骨相关事件的发生预防或延缓骨相关事件的发生预防或延缓骨相关事件的发生预防或延缓骨相关事件的发生nn治疗方法治疗方法治疗方法治疗方法对症支持治疗对症支持治疗对症支持治疗对症支持治疗双膦酸盐药物治疗双膦酸盐药物治疗双膦酸盐药物治疗双膦酸盐药物治疗止痛药物治疗止痛药物治疗止痛药物治疗止痛药物治疗放射治疗放射治疗放射治疗放射治疗外科治疗外科治疗外科治疗外科治疗高钙血症的治疗高钙血症的治疗高钙血症的治疗高钙血症的治疗恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识2008年版双膦酸盐的作用机理对破骨细胞的作用对破骨细胞的作用与骨基质结合与骨基质结合释放并被吸收到细胞内释放并被吸收到细胞内PCPPCPPCPPCP骨骨PCPPCPPCPPCPPCPPCPPCP在骨吸收部位积聚在骨吸收部位积聚骨骨骨骨破骨细胞凋亡破骨细胞凋亡PCPPCPPCPPCPCourtesyofMikeRogers2005双膦酸盐不同分类方式n伊替膦酸盐伊替膦酸盐(Etidronate)1n氯膦酸盐氯膦酸盐(Clodronate)10n帕米膦酸盐帕米膦酸盐(Pamidronate)100n阿仑膦酸盐阿仑膦酸盐(Alendronate)10000n伊班膦酸盐伊班膦酸盐(Ibandronate)50000n唑来膦酸盐唑来膦酸盐(Zoledronate)100000nn活性:
达到临床疗效所需要的药物剂量来源:
通常以动物实验为依据(invitro)nn疗效:
药物在临床使用中的效果来源:
以患者症状、生化、影像指标为依据(invivo)活性活性疗效疗效活性活性疗效疗效nn举例说明:
B药1mg镇痛作用和A药10mg镇痛作用相同,B药效价是A药的10倍A药药B药药活性(活性(效价强度)110等效剂量等效剂量1mg0.1mg活性活性疗效疗效nn举例说明:
糖糖糖精糖精活性(活性(效价强度)1100等效剂量等效剂量1001服用舒适程度服用舒适程度好好不好不好不同活性双膦酸盐没有疗效差异不同活性双膦酸盐没有疗效差异帕米帕米帕米氯膦酸氯膦酸氯膦酸帕米荟萃研究证实:
不同分代和不同给药途径双膦酸盐没有疗效差异荟萃研究证实:
不同分代和不同给药途径双膦酸盐没有疗效差异PavlakisN,StocklerM.Bisphosphonatesforbreastcancer(CochraneReview).In:
TheCochraneLibrary,Issue3,2004.Chichester,UK:
JohnWiley&Sons,Ltd.正确的双膦酸盐分类正确的双膦酸盐分类双膦酸盐分类不含氮类含氮类口服&静脉静脉氯膦酸盐(固令)氯膦酸盐(固令)帕米膦酸盐帕米膦酸盐伊班膦酸盐伊班膦酸盐唑来膦酸盐唑来膦酸盐1600mgoral1500mgiv4h60/90mgiv2h6mgiv2h4mgiv15min用药指南中对于分类的描述药理分类药理分类药品药品适应证适应证Tmax/hT1/2(h)剂型剂型/剂量剂量癌症骨转移癌症骨转移癌致高钙血症癌致高钙血症口服口服注射注射不含氮类不含氮类双膦酸盐双膦酸盐氯膦酸氯膦酸*0.52胶囊胶囊400mg300mg/5ml含氮类双含氮类双膦酸盐膦酸盐阿仑膦酸阿仑膦酸11.9(bone10y)片剂片剂10mg-伊班膦酸伊班膦酸*0.5-210-60-6mg/6ml帕米膦酸帕米膦酸*1-30mg唑来膦酸唑来膦酸*注射结注射结束时束时T1/20.23,T1/21.75-4mgMIMS疾病用药指南2008恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识2008年版不同分类双膦酸盐安全性双膦酸盐双膦酸盐不含氮不含氮含氮含氮口服口服口服口服静脉静脉颌骨坏死颌骨坏死肾功能损害肾功能损害消化道反应消化道反应(腹泻)(腹泻)(食道炎食道炎)眼部损害眼部损害急性发热急性发热注:
注:
-几乎无不良反应,几乎无不良反应,-有不良反应,有不良反应,-有明显不良反应有明显不良反应MIMS疾病用药指南2008双膦酸盐药物的毒性报告(AustralianReportApril2004)AustralianAdverseDrugReactionsBulletinVol.23No.2,April2004固令的不良反应发生率与OTC一致,远优于其它处方药双膦酸盐不含氮类不含氮类不含氮类不含氮类含氮类含氮类含氮类含氮类产品产品产品产品氯膦酸氯膦酸氯膦酸氯膦酸阿仑膦酸阿仑膦酸阿仑膦酸阿仑膦酸帕米膦酸帕米膦酸帕米膦酸帕米膦酸唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸国内商品名国内商品名国内商品名国内商品名固令固令固令固令福善美福善美福善美福善美(OTCOTC)博宁、奥拓博宁、奥拓博宁、奥拓博宁、奥拓康康康康择泰、天晴依泰择泰、天晴依泰择泰、天晴依泰择泰、天晴依泰等等等等处方数处方数处方数处方数62,00062,0005,049,0005,049,0006,6006,600316316不良反应不良反应不良反应不良反应10108668662232233030比例比例比例比例0.020.020.020.023.383.389.499.49为什么含氮类双膦酸盐不良反应发生率高?
不含氮不含氮BP(eg,固令固令)结合力低结合力低离解较高离解较高重结合低重结合低骨骨基质内扩散较多基质内扩散较多含氮类含氮类BP(eg,zoledronate)结合力高结合力高离解低离解低重结合多重结合多骨基质内聚集明显骨基质内聚集明显BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPRusselletal,2003.双膦酸盐骨表面的结合与分离示意图双膦酸盐骨表面的结合与分离示意图nn不同双膦酸盐不良反应的分析含氮类双膦酸盐对肾功能的影响含氮类双膦酸盐对肾功能的影响在使用唑来膦酸盐的4.7个月中,肾功能下降停药后,肾功能部分恢复镜检:
中毒性急性肾小管坏死(ATN)KidneyInt.2003Jul;64
(1):
281-9.血清肌酐变化氯膦酸盐(不含氮)良好的肾脏安全性氯膦酸盐(不含氮)良好的肾脏安全性基线血清肌酐水平基线血清肌酐水平治疗组治疗组肾功能下降比例肾功能下降比例(Ccr增加增加40umol/L)正常(=120umol/L)固令组4/100(4.0%)安慰剂6/102(5.9%)不正常(120umol/L)固令组2/83(2.4%)安慰剂3/92(3.3%)PecherstorferetalJNucmed1993;34:
1039-1044含氮类双膦酸盐唯一不可逆副反应含氮类双膦酸盐唯一不可逆副反应颌骨坏死颌骨坏死报道病例报道病例静脉制剂静脉制剂帕米磷酸盐帕米磷酸盐唑来磷酸盐唑来磷酸盐口服制剂口服制剂阿伦磷酸盐阿伦磷酸盐高风险!
高风险!
ONJ发生机制发生机制由于人类颌骨骨转换速率最快,所以更易发生骨坏死由于人类颌骨骨转换速率最快,所以更易发生骨坏死。
其中下颌骨坏死占绝大多数其中下颌骨坏死占绝大多数(约约23以上以上),上颌骨占,上颌骨占14,还有部分病例同时累及上、下颌骨。
,还有部分病例同时累及上、下颌骨。
BPs作用于血管内皮细胞作用于血管内皮细胞抑制内皮细胞分化诱导凋亡抑制内皮细胞分化诱导凋亡内皮细胞损害后血栓的形成内皮细胞损害后血栓的形成营养骨的终小动脉发生闭塞营养骨的终小动脉发生闭塞形成缺血性骨坏死形成缺血性骨坏死(avascularosteonecrosis)双膦酸盐致双膦酸盐致ONJ的特点的特点1)时间越长,发病率越高。
)时间越长,发病率越高。
2)BPs种类与种类与ONJ关系密切。
关系密切。
3)停药不可逆)停药不可逆Dimopoulos:
202例多发性骨髓瘤应用例多发性骨髓瘤应用BPs发发生生ONJ时间时间39个月个月,未发生未发生28个月。
使用唑来个月。
使用唑来磷酸磷酸1年发生率年发生率1,4年发生率年发生率14DimopolulosMA,KastritisE,AnagnostopoulosA,etal.Osteonecrosisofthejawinpatientswithmultiplemyelomatreatedwithbisphosphonates:
evidenceofincreasedriskaftertreatmentwithzoledronicacidJ.Haematologica,2006,91(7):
968-971.2004年国际骨髓瘤基金开展调查:
年国际骨髓瘤基金开展调查:
1203名患者,唑来磷名患者,唑来磷酸引发的酸引发的ONJ发病率为发病率为10,帕米磷酸,帕米磷酸ONJ的发病率的发病率4(P0.002),唑来膦酸引发),唑来膦酸引发ONJ的危险性显著高于帕的危险性显著高于帕米膦酸。
而氯膦酸盐(固令)没有发现米膦酸。
而氯膦酸盐(固令)没有发现ONJ的报道的报道DurieBG,KatzM,CrowleyJ.OsteonecrosisofthejawandbisphosphonatesJ.NEnglJMed,2005,353
(1):
99-102.双膦酸盐双膦酸盐应用后下颌骨坏死的发生率应用后下颌骨坏死的发生率1203patients(904MM,299BC)insurvey.IncidenceofONJ(6.2%)andsuspectedONJ(6.4%)Durieetal,2004.国内发生的颌骨坏死国内发生的颌骨坏死初发病时,右下颌骨骨组织坏初发病时,右下颌骨骨组织坏死伴死骨形成死伴死骨形成经抗炎治疗显示右下颌骨骨经抗炎治疗显示右下颌骨骨组织缺损组织缺损半年后复查半年后复查X光片仍为右下颌光片仍为右下颌骨骨组织缺损骨骨组织缺损图示病例:
因多发性骨髓瘤接受每月一次的帕米磷酸,共图示病例:
因多发性骨髓瘤接受每月一次的帕米磷酸,共44个月,拔牙后出现个月,拔牙后出现颌骨坏死。
颌骨坏死。
双膦酸盐的正确选择nn满足临床长期治疗的需求nn无严重不可逆不良反应nn患者使用方便nn不额外增加医生工作负担临床用药治疗期间注意事项nWHO将肿瘤归类为慢性病,生活质量日益得到重视。
n慢性病的长期治疗要求药物有优秀的安全性。
n临床药学中讲到“能口服不肌肉注射,能肌肉注射不静脉注射”的经典给药原则就是基于安全的考虑。
药师与合理用药n合理用药合理用药n用药前的宣传、教育用药前的宣传、教育n用药过程中的顾问、监测用药过程中的顾问、监测n用药后的监测与评价用药后的监测与评价n深入了解药物深入了解药物n根据循证医学、规范化和个体化的原则,减少失误,使病人根据循证医学、规范化和个体化的原则,减少失误,使病人受益受益n药师协助医生实现治疗意图药师协助医生实现治疗意图谢谢谢!
谢!
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