二甲双胍乳酸酸中毒.ppt
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二甲双胍乳酸酸中毒.ppt
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二甲双胍的乳酸酸中毒草稿各种降糖药物的比较各种降糖药物的比较降糖药物降糖药物降糖药物降糖药物作用机制作用机制作用机制作用机制HbA1cHbA1c降幅降幅降幅降幅(%)(%)降糖外降糖外降糖外降糖外效应效应效应效应副作用副作用副作用副作用二甲双胍二甲双胍通过减少肝脏葡萄糖的通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖抵抗而降低血糖1%-2%1%-2%体重体重心血管事件心血管事件死亡死亡胃肠道反应胃肠道反应;乳酸酸中毒乳酸酸中毒(罕见罕见)磺脲类磺脲类通过刺激胰岛通过刺激胰岛细胞分细胞分泌胰岛素,增加体内胰泌胰岛素,增加体内胰岛素水平而降低血糖岛素水平而降低血糖1%-2%1%-2%/低血糖低血糖体重增加体重增加格列奈类格列奈类通过刺激胰岛素的早期通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖分泌而降低餐后血糖0.3%-1.5%0.3%-1.5%/低血糖低血糖;体重增加体重增加-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂通过抑制碳水化合物在通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低小肠上部的吸收而降低餐后血糖餐后血糖0.5%-0.8%0.5%-0.8%/胃肠道反应胃肠道反应22010年中国2型糖尿病防治指南草稿根据指南推荐,首先考虑二甲双胍是否合适nn22型糖尿病药物治疗的型糖尿病药物治疗的首选首选药物药物应是二甲双胍应是二甲双胍nn如果没有二甲双胍的如果没有二甲双胍的禁忌症禁忌症,该药物应该该药物应该一直保留一直保留在糖尿病在糖尿病的治疗方案中的治疗方案中2010年中国2型糖尿病防治指南中国2型糖尿病防治指南2010版中华医学会糖尿病学分会32010年中国2型糖尿病防治指南草稿nn乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒发生率比苯乙双胍和丁双胍低得多发生率比苯乙双胍和丁双胍低得多肾功能不全和透析患者发生率可能增加肾功能不全和透析患者发生率可能增加由由于于苯苯乙乙双双胍胍致致乳乳酸酸酸酸中中毒毒的的几几率率较较大大(既既往往研研究究证证明明大大于于1/5001/500),双双胍胍类类降降糖糖药药物物自自应应用用于于临临床床之之日日起起,就就似似乎乎总总被被作作为为乳乳酸酸酸酸中中毒毒的的代代名名词词。
基基于于安安全全考考虑虑,苯苯乙乙双双胍胍相相继继被被美美国国、英英国国等等很很多多国国家家禁禁用用,而而二二甲甲双双胍胍也也不不幸幸被被株株连连,长长期期被被打打入入冷冷宫宫,无无人人问问津津。
然然而而近近年年来来随随着着多多个个循循证证医医学学研研究究结结果果的的揭揭晓晓,人人们们逐逐渐渐认认识识到到二二甲甲双双胍胍具具有有多多种种其其它它降降糖糖药药物物无无法法比比拟拟的的益益处处,且且因因为为它它与与苯苯乙乙双双胍胍存存在结构及作用机制的不同,所致的乳酸酸中毒的几率远远低于苯乙双胍在结构及作用机制的不同,所致的乳酸酸中毒的几率远远低于苯乙双胍11。
二甲双胍的乳酸酸中毒草稿一、一、乳酸的产生、代谢、排泄乳酸的产生、代谢、排泄nn葡萄糖在缺氧状态下进行糖酵解产生乳酸,乳酸葡萄糖在缺氧状态下进行糖酵解产生乳酸,乳酸可在肝脏及肾脏通过糖异生而转化为葡萄糖提供可在肝脏及肾脏通过糖异生而转化为葡萄糖提供能量,此过程中所产生的氢离子可被机体血液缓能量,此过程中所产生的氢离子可被机体血液缓冲系统中和及通过肾脏、肺脏排泄冲系统中和及通过肾脏、肺脏排泄22。
缺氧时乳酸。
缺氧时乳酸产生增多或肝肾功能不全时对乳酸代谢、清除下产生增多或肝肾功能不全时对乳酸代谢、清除下降均可造成血乳酸浓度上升。
机体血液缓冲系统、降均可造成血乳酸浓度上升。
机体血液缓冲系统、肺脏、肾脏、细胞内外离子交换会将所产生的多肺脏、肾脏、细胞内外离子交换会将所产生的多余的酸中和、排泄掉,借以维持内环境的稳态。
余的酸中和、排泄掉,借以维持内环境的稳态。
若乳酸生成过多超过了机体酸碱平衡代偿能力而若乳酸生成过多超过了机体酸碱平衡代偿能力而使血使血PHPH值下降即发展为乳酸酸中毒值下降即发展为乳酸酸中毒33。
草稿二、二、二甲双胍对乳酸代谢的影响二甲双胍对乳酸代谢的影响nn二甲双胍的降糖机制目前尚不完全明了,机制之一可能为二甲双胍的降糖机制目前尚不完全明了,机制之一可能为二甲双胍的降糖机制目前尚不完全明了,机制之一可能为二甲双胍的降糖机制目前尚不完全明了,机制之一可能为抑制肝脏糖异生,即抑制乳酸异生为葡萄糖,从而起到降抑制肝脏糖异生,即抑制乳酸异生为葡萄糖,从而起到降抑制肝脏糖异生,即抑制乳酸异生为葡萄糖,从而起到降抑制肝脏糖异生,即抑制乳酸异生为葡萄糖,从而起到降糖作用。
然而在这一过程中可致乳酸堆积,这可能是二甲糖作用。
然而在这一过程中可致乳酸堆积,这可能是二甲糖作用。
然而在这一过程中可致乳酸堆积,这可能是二甲糖作用。
然而在这一过程中可致乳酸堆积,这可能是二甲双胍引起血乳酸水平上升进而发展为乳酸酸中毒的主要原双胍引起血乳酸水平上升进而发展为乳酸酸中毒的主要原双胍引起血乳酸水平上升进而发展为乳酸酸中毒的主要原双胍引起血乳酸水平上升进而发展为乳酸酸中毒的主要原因。
然而有研究证实二甲双胍并不影响因。
然而有研究证实二甲双胍并不影响因。
然而有研究证实二甲双胍并不影响因。
然而有研究证实二甲双胍并不影响22型糖尿病患者体型糖尿病患者体型糖尿病患者体型糖尿病患者体内乳酸的浓度内乳酸的浓度内乳酸的浓度内乳酸的浓度44。
StumvollStumvoll等的研究也表明等的研究也表明等的研究也表明等的研究也表明,二甲双胍虽可二甲双胍虽可二甲双胍虽可二甲双胍虽可因抑制乳酸转变为葡萄糖而导致乳酸积聚因抑制乳酸转变为葡萄糖而导致乳酸积聚因抑制乳酸转变为葡萄糖而导致乳酸积聚因抑制乳酸转变为葡萄糖而导致乳酸积聚,但同时也可促但同时也可促但同时也可促但同时也可促进乳酸氧化为进乳酸氧化为进乳酸氧化为进乳酸氧化为CO2CO2后排出体外后排出体外后排出体外后排出体外,从而降低乳酸水平,两种从而降低乳酸水平,两种从而降低乳酸水平,两种从而降低乳酸水平,两种作用相互抵消作用相互抵消作用相互抵消作用相互抵消,不会造成乳酸酸中毒。
不会造成乳酸酸中毒。
不会造成乳酸酸中毒。
不会造成乳酸酸中毒。
草稿三、三、二甲双胍的药代动力学二甲双胍的药代动力学nn二甲双胍结构稳定,几乎不与白蛋白结合,主要以原形自二甲双胍结构稳定,几乎不与白蛋白结合,主要以原形自二甲双胍结构稳定,几乎不与白蛋白结合,主要以原形自二甲双胍结构稳定,几乎不与白蛋白结合,主要以原形自肾脏排泄,不经肝脏代谢和胆道排泄,半衰期短,清除迅肾脏排泄,不经肝脏代谢和胆道排泄,半衰期短,清除迅肾脏排泄,不经肝脏代谢和胆道排泄,半衰期短,清除迅肾脏排泄,不经肝脏代谢和胆道排泄,半衰期短,清除迅速,速,速,速,1212小时即可排出约小时即可排出约小时即可排出约小时即可排出约90%90%,血中二甲双胍浓度主要取决,血中二甲双胍浓度主要取决,血中二甲双胍浓度主要取决,血中二甲双胍浓度主要取决于肾功能状态。
正常肾功能不会造成二甲双胍的蓄积,除于肾功能状态。
正常肾功能不会造成二甲双胍的蓄积,除于肾功能状态。
正常肾功能不会造成二甲双胍的蓄积,除于肾功能状态。
正常肾功能不会造成二甲双胍的蓄积,除非肾功能严重受损,否则二甲双胍在体内的排泄不会受到非肾功能严重受损,否则二甲双胍在体内的排泄不会受到非肾功能严重受损,否则二甲双胍在体内的排泄不会受到非肾功能严重受损,否则二甲双胍在体内的排泄不会受到很大影响,药物发生蓄积的可能性很小很大影响,药物发生蓄积的可能性很小很大影响,药物发生蓄积的可能性很小很大影响,药物发生蓄积的可能性很小55。
有研究证实,有研究证实,有研究证实,有研究证实,二甲双胍在肾脏的平均清除率为二甲双胍在肾脏的平均清除率为二甲双胍在肾脏的平均清除率为二甲双胍在肾脏的平均清除率为440.8ml/min440.8ml/min,是肌酐清,是肌酐清,是肌酐清,是肌酐清除率的除率的除率的除率的3.53.5倍,应是二甲双胍不易在体内蓄积的原因。
倍,应是二甲双胍不易在体内蓄积的原因。
倍,应是二甲双胍不易在体内蓄积的原因。
倍,应是二甲双胍不易在体内蓄积的原因。
草稿四、二甲双胍乳酸酸中毒的发生率二甲双胍(格华止)乳酸酸中毒在各国乳酸性酸中毒的发生率中比例极低对11797例患者发生乳酸性酸中毒的回顾性分析*点代表每个国家乳酸性酸中毒的患病率;数字代表使用二甲双胍的患者年数值对各国19801985年的回顾性分析显示:
二甲双胍致乳酸酸中毒的发生率为9/100000患者年(95%CI:
021)(1999)Arisk-benefitassesementofmetforminintype2diabetesmellitus.DrugSafety,20,489-503;(1999)Incidenceoflacticacidosisinmetforminusers.DiabetesCare,22,925-927草稿2型糖尿病乳酸酸中毒发生率型糖尿病乳酸酸中毒发生率1Brown.DiabetesCare1998;21:
1659-16632Misbin.NEJM1998;338:
265-2663Howlett&Bailey.DrugSafety1999;20(6):
489-503国家国家格华止治疗前格华止治疗前美国美国格华止治疗后格华止治疗后美国美国美国美国年份年份1993-19941995-19961995-1997治疗人年数治疗人年数41,4361,000,0002,893,900总病例数总病例数74793病例数病例数/1000人年人年0.16910.04720.0323草稿二甲双胍与乳酸酸中毒荟萃分析nn长期服用二甲双胍乳酸酸中毒年发生率为长期服用二甲双胍乳酸酸中毒年发生率为长期服用二甲双胍乳酸酸中毒年发生率为长期服用二甲双胍乳酸酸中毒年发生率为8.1/108.1/108.1/108.1/10万人万人万人万人/年年年年nn长期服用非双胍类降糖药乳酸酸中毒发生率为长期服用非双胍类降糖药乳酸酸中毒发生率为长期服用非双胍类降糖药乳酸酸中毒发生率为长期服用非双胍类降糖药乳酸酸中毒发生率为9.9/109.9/109.9/109.9/10万人万人万人万人/年年年年两者无差别两者无差别两者无差别两者无差别nn二甲双胍与苯乙双胍不同在于二甲双胍与苯乙双胍不同在于二甲双胍与苯乙双胍不同在于二甲双胍与苯乙双胍不同在于1111不在肝脏羟化代谢不在肝脏羟化代谢不在肝脏羟化代谢不在肝脏羟化代谢,不受遗传缺陷和肝功能影响不受遗传缺陷和肝功能影响不受遗传缺陷和肝功能影响不受遗传缺陷和肝功能影响2222不改变肌肉乳酸代谢不改变肌肉乳酸代谢不改变肌肉乳酸代谢不改变肌肉乳酸代谢不促进乳酸释放而促进乳酸氧化不促进乳酸释放而促进乳酸氧化不促进乳酸释放而促进乳酸氧化不促进乳酸释放而促进乳酸氧化3333半衰期较短半衰期较短半衰期较短半衰期较短1.5-4.91.5-4.91.5-4.91.5-4.9小时小时小时小时4-13h4-13h4-13h4-13h与线粒体膜结合率不增加与线粒体膜结合率不增加与线粒体膜结合率不增加与线粒体膜结合率不增加不抑制氧化磷酸不抑制氧化磷酸不抑制氧化磷酸不抑制氧化磷酸化化化化ATPATPATPATP形成不促进乳酸生成形成不促进乳酸生成形成不促进乳酸生成形成不促进乳酸生成草稿五、乳酸酸中毒的高危因素五、乳酸酸中毒的高危因素nn11、肾功能衰竭:
、肾功能衰竭:
、肾功能衰竭:
、肾功能衰竭:
nn多被认为是第一危险因素。
因肾功能衰竭时可致二甲双胍蓄积,可能多被认为是第一危险因素。
因肾功能衰竭时可致二甲双胍蓄积,可能多被认为是第一危险因素。
因肾功能衰竭时可致二甲双胍蓄积,可能多被认为是第一危险因素。
因肾功能衰竭时可致二甲双胍蓄积,可能会使乳酸生成增加,而同时肾脏对乳酸代谢及氢离子排泄障碍,造成会使乳酸生成增加,而同时肾脏对乳酸代谢及氢离子排泄障碍,造成会使乳酸生成增加,而同时肾脏对乳酸代谢及氢离子排泄障碍,造成会使乳酸
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