抗栓药物-06-19.ppt

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抗栓药物及相关问题心内一科张仁杰血栓的形成血栓形成的原因血小板与凝血凝血因子与凝血瀑布抗栓药物分类抗血小板药物抗凝药物溶栓药物降纤药物.房颤合并ACS患者抗栓治疗策略血栓的形成动态平衡动态平衡凝血系统抗凝血系统打破动态平衡是导致血栓形成的原因1.血液高凝状态脱水，妊娠产后，手术后，高脂血症（或高脂饮食），肾病综合征，吸烟及肿瘤等。

2.内皮细胞受损静脉内膜炎症、动脉粥样硬化、风湿性疾病、感染性疾病（细菌性心内膜炎）、心肌梗死等3.血液动力学改变（血流瘀滞）长期制动、动脉瘤、心脏室壁瘤CompanyLogo血管损伤血管内皮下组织血管收缩血小板激活（粘附、聚集、释放）凝血系统激活血小板止血栓（初步止血）纤维蛋白形成血凝块形成（有效止血）生理性止血过程示意图5-HTTXA2血小板激活与血栓形成CompanyLogo凝血因子I纤维蛋白原纤维蛋白原FibrinogenVIII抗血友病因子（抗血友病因子（AHF）AntihemophilicfactorII凝血酶原凝血酶原ProthrombinIX血浆凝血激酶（血浆凝血激酶（PTC）PlasmathromboplastinIII组织凝血酶组织凝血酶TissuethromboplastinX凝血酶原激酶原凝血酶原激酶原Strart-powerfactorIVCa2+XI血浆凝血激酶前质血浆凝血激酶前质（PTA）PlasmathromboplastinprecursorsV前加速素前加速素ProaccelerinXII接触因子接触因子HagemanfactorVII前转变素前转变素ProconvertinXIII纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子FibrinstabilizingfactorXIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统（接触性血栓途径）外源性凝血系统（自身血栓途径）凝血机制凝血机制凝血瀑布凝血瀑布XIIa血小板激活血栓的类型动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主心腔内血栓形成对血小板依赖介于动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗动脉血栓形成管腔小，压力高，流速快，剪切应力高，血小板易于聚集，容管腔小，压力高，流速快，剪切应力高，血小板易于聚集，容易形成易形成血小板血栓。

血小板血栓。

动脉TMTMPGIPGI22预防和治疗动脉系统血栓抗血小板+抗凝治疗静脉血栓形成静脉TMTMPGI2预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主管腔大，压力低，流速慢，剪切应力小，血小板不易聚集，但易管腔大，压力低，流速慢，剪切应力小，血小板不易聚集，但易于触发、激活、启动于触发、激活、启动内源性内源性凝血系统，形成纤维蛋白血栓。

凝血系统，形成纤维蛋白血栓。

抗血小板药物CompanyLogo抗血小板药物的分类一、血小板膜受体拮抗剂血小板ADP受体拮抗剂：

氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹定、替格瑞洛、腺苷胶原受体拮抗剂：

GKWEWGGPK九肽5-羟色胺受体拮抗剂：

沙格雷酯肾上腺素能受体拮抗剂：

受体拮抗剂抗血小板药物的分类二、影响花生四烯酸代谢的药物环氧化酶抑制剂：

阿司匹林、消炎痛、保泰松TXA2合成酶抑制剂：

奥扎格雷钠、咪唑类药物血栓素A2（TXA2）受体拮抗剂：

塞曲司特抗血小板药物的分类三、升高血小板内cAMP的药物腺苷酸环化酶抑制剂：

前列腺素E、PGI2（依前列醇）、贝前列素钠磷酸二酯酶抑制剂：

西洛他唑（培达）、双嘧达莫抗血小板药物的分类四、纤维蛋白酶受体（b/a受体）拮抗剂（作用最强的抗血小板药物）非肽类：

拉米非班、替罗非班合成肽：

依替巴肽抗血小板单克隆抗体：

阿昔单抗五、其他钙拮抗剂、硝酸类药物、维生素E、PFA拮抗剂等。

CompanyLogo几种常用药物药物获批的剂量及适应症补充老年人的特殊考虑或既往发生卒中者阿司匹林阿司匹林75-100mgqd（血管事件的二（血管事件的二级预防）级预防）一级预防：

未确一级预防：

未确定获益定获益风险风险氯吡格雷氯吡格雷75mgqd维持维持（ACS、PCI）年龄年龄7575岁接受岁接受溶栓的溶栓的STEMISTEMI患患者，不推荐者，不推荐300mg300mg负荷剂量负荷剂量替格瑞洛替格瑞洛90mgbid维持维持（ACS）P2Y12受体拮抗受体拮抗剂剂（腺苷升高腺苷升高双刃剑）双刃剑）患患COPD/哮喘或哮喘或严重窦房结疾病严重窦房结疾病慎用，既往有脑慎用，既往有脑出血禁用出血禁用b/b/a受体拮受体拮抗剂抗剂体重调整的静脉体重调整的静脉注射注射+静滴，剂静滴，剂量根据分子量而量根据分子量而不同不同（高危（高危ACS）替罗非班：

若替罗非班：

若CrCl30ml/min30ml/min，静滴量减半，静滴量减半年龄年龄7070岁者慎岁者慎用，用，3030天内有脑天内有脑出血或缺血性卒出血或缺血性卒中者禁用替罗非中者禁用替罗非班，溶栓的班，溶栓的STEMISTEMI患者禁用患者禁用换药问题

（1）已接受氯吡格雷负荷剂量的ACS患者，需要换用替格瑞洛时，可给予起始负荷剂量180mg，维持剂量90mg2次d，不增加出血风险；

（2）除非存在严重的不良反应或出血，不建议将替格瑞洛换为氯吡格雷，如需换用，无出血时建议给予300600mg负荷剂量。

漏服的对策临床应用建议：

（1）替格瑞洛治疗过程中应尽量避免漏服；

（2）漏服1次剂量，并不会影响抗血小板效果，无需补服。

TWICE研究证实，服用替格瑞洛2次d的患者漏服1次剂量后，24h的IPA仍然高于连续服用氯吡格雷的患者；替格瑞洛漏服1d剂量（连续漏服2次）的IPA值与氯吡格雷漏服1d剂量相当。

抗凝药物CompanyLogo抗凝药物的分类普通肝素低分子肝素磺达肝葵钠维生素K拮抗剂Xa因子拮抗剂IIa因子拮抗剂XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIa肝素组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶IIIIII内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径肝素抗凝机制肝素抗凝机制抗抗抗抗IIaIIa活性与肝素分子量相关，活性与肝素分子量相关，活性与肝素分子量相关，活性与肝素分子量相关，分子量分子量分子量分子量54005400以上才具有抗以上才具有抗以上才具有抗以上才具有抗IIaIIa活性活性活性活性I型型（非免疫反应非免疫反应）:

肝素分子上的阴电荷和血小板结合后，肝素分子上的阴电荷和血小板结合后，导致血小板被激活和消耗；导致血小板被激活和消耗；II型型（免疫介导免疫介导）:

肝素诱发的血小板减少症肝素诱发的血小板减少症（Heparin-inducedThrombocytopenia，HIT）肝素肝素/PF4复合物复合物肝素肝素肝素肝素PF4IgG肝素肝素/PF4/IgG复合物复合物血管内皮表面的硫血管内皮表面的硫酸肝素分子结合酸肝素分子结合血管内皮广泛损伤血管内皮广泛损伤内内凝血系统凝血系统血栓血栓肝素诱发的血小板减少及血栓肝素诱发的血小板减少及血栓症（症（HITTS）激活血小板激活血小板HIT应用肝素类制剂治疗后应用肝素类制剂治疗后510日内血小板下日内血小板下降降50%以上，或降至以上，或降至100*109/L以下；以下；合并血栓、栓塞性疾病合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见深静脉最常见）以及以及HIT抗体阳性可以临床诊断抗体阳性可以临床诊断HIT；停用肝素停用肝素57日后，血小板计数可恢复至正日后，血小板计数可恢复至正常，则更支持常，则更支持HIT的诊断。

的诊断。

HIT的诊断：

的诊断：

”4T”临床评分系统临床评分系统-12分分1分分0分分血小板减少血小板减少Thrombocytopenia血小板计数降低血小板计数降低50%,或最低值介或最低值介于于20100*109/L之间之间血小板计数降低血小板计数降低介于介于3050%之之间或最低值介于间或最低值介于1019*109/L之之间间血小板计数降血小板计数降低低30%,或最或最低值低值10d或或时间不能确定，时间不能确定，或或30100d之内之内再次接触肝素的再次接触肝素的第第1d血小板计数减血小板计数减少，但是近少，但是近4d之内无使用肝之内无使用肝素素HIT的诊断：

的诊断：

”4T”临床评分系统临床评分系统-22分分1分分0分分血栓形成或其血栓形成或其他后遗症他后遗症Thrombosisorothersequelae明确的明确的新血栓新血栓形成、形成、皮肤坏死，或静脉注皮肤坏死，或静脉注射负荷剂量普通肝素射负荷剂量普通肝素后出现急性全身反应后出现急性全身反应血栓形成进展血栓形成进展或再发，皮肤或再发，皮肤红斑，或可疑红斑，或可疑的血栓形成的血栓形成无无其他引起血小其他引起血小板减少的原因板减少的原因Othercauseforthrombocytopenia无证据无证据可能可能明确明确“4T”临床评分系统：

总分临床评分系统：

总分08分。

分。

68分为分为HIT高风险，高风险，45分为中度风险，分为中度风险，03分为低风分为低风险险常用肝素类药物的对比名称剂量抗Xa抗a生物利用度剂型低分子肝素低分子肝素钠钠（吉派林）（吉派林）0.5ml：

5000U1.5水针剂水针剂低分子肝素低分子肝素钙钙（速碧林）（速碧林）0.4ml：

4100U0.6ml：

6150U3.689.6水针剂水针剂低分子肝素低分子肝素钙钙（立迈青）（立迈青）5000U4.092.1粉针剂粉针剂依诺肝素钠依诺肝素钠（克赛）（克赛）0.4ml：

4000U0.6ml：

6000U3.891.0水针剂水针剂达肝素钠达肝素钠（法安明）（法安明）0.2ml：

5000U1.985.0水针剂水针剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠（安卓）（安卓）0.5ml：

2.5mgXa因子拮抗因子拮抗剂剂水针剂水针剂肝素/低分子肝素的局限性肝素（静脉注射给药）静脉注射给药使得长期应用和/或家庭应用变得不现实有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险需要监测血小板计数长期应用有导致骨质疏松的风险低分子肝素皮下注射给药有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险长期应用有导致骨质疏松的风险磺达肝葵钠的作用机理磺达肝素磺达肝素是首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，磺达肝素通过对ATIII活化，高效增强其FXa的抑制（可高达300倍）而发挥作用，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT（血小板减少）。

皮下注射生物利用度为100%，以原型从肾脏排泄。

肝素低分子肝素磺达肝癸钠普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠1.蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高高低低无无2.生物利用度生物利用度（SC）15-30%90%100%3.激活血小板激活血小板强强弱弱无无4.血小板血小板4因子中和因子中和强强弱弱无无5.肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT）1%0.1%0%6.监测抗凝活性监测抗凝活性常规常规非常规非常规不需要不需要7.骨质疏松症骨质疏松症高高低低无无8.清除方式清除方式网状内皮网状内皮/肾脏肾脏网状内皮网状内皮/肾脏肾脏肾脏肾脏9.半衰期（半衰期（SC）2h3-5h17h10.根据体重调整根据体重调整需要需要需要需要不需要不需要11.鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和可以可以部分部分不可以不可以华法林维生素K拮抗剂华法林华法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原VitK拮抗剂的局限性药理学性质复杂治疗窗窄很难保持在治疗剂量范围内与很多药物和食物之间存在相互作用起效慢（需要数天达到有效剂量和数周达到稳定剂量）大出血和微小出血风险直接凝血酶抑制剂：

阿加曲班直接灭活凝血酶（因子IIa）的活性，对凝血酶产生没有直接作用，其作用不依赖于抗凝血酶不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶阻