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降尿酸药物的新认识降尿酸药物的新认识内容内容高尿酸血症治高尿酸血症治疗目目标及意及意义1山山东沿海地区高尿酸血症流行病学沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸降尿酸药物的分物的分类及及药物特点物特点4非布司他的特点及非布司他的特点及临床研究床研究55总结尿酸代谢的进化尿酸代谢的进化1.动物越高物越高级,血尿酸水平越高,血尿酸水平越高
(1)鼠)鼠类正常血尿酸正常血尿酸浓度度约1mg/dL
(2)人)人类正常血尿酸正常血尿酸浓度度约6mg/dL2.原因如下:
原因如下:
(1)高)高级灵灵长类动物尿酸氧化物尿酸氧化酶酶基因失活基因失活
(2)高)高级动物物进化出化出肾脏尿酸重吸收功能尿酸重吸收功能为适应环境的需要,高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高为适应环境的需要,高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高生化方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因生化方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因人类尿酸代谢的进化人类尿酸代谢的进化2004和和2009年课题组对山东年课题组对山东沿海常驻居民(沿海常驻居民(2004年:
年:
5004人,人,2009年年:
6382人)人)进行了进行了2次大规模原发性高次大规模原发性高尿酸血症和痛风流行病学调尿酸血症和痛风流行病学调查。
查。
山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查我们的研究结果我们的研究结果山东沿海山东沿海HUA患病率患病率山东沿海痛风患病率山东沿海痛风患病率山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果1.TheJournalofRheumatology,2008,35:
1859-642.RheumatolInt.2013,33(3):
705-10中华内分泌代谢杂志,2011,27(7):
548-552(注:
(注:
男性男性22542254例,年龄例,年龄2020岁岁)280280-319320-379380-4194200.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%10.95%13.21%14.80%18.63%28.64%MS2009年的年的调查结果果显示,随着血尿酸水平的升高,男性和女性示,随着血尿酸水平的升高,男性和女性MS的患病率的患病率均明均明显增加,男性增加,男性HUA患者患者MS患病率患病率为28.64%,女性女性为50.93%。
山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果2020岁岁)高尿酸血症的分型高尿酸血症的分型尿酸生成过多尿酸生成过多尿酸排泄减少尿酸排泄减少外源性嘌呤外源性嘌呤内源性嘌呤内源性嘌呤HUA分型分型根据根据Cua/Ccr比比值,HUA分型如下:
分型如下:
(11)生成生成过多型:
多型:
Cua/Ccr10%
(2)排泄不良型:
)排泄不良型:
Cua/Ccr420mol/L(男男)SUA360mol/L(女女)SUA540mol/L420(男)(男)360(女女)SUA540mol/L生活指生活指导3-6个月个月生生活活指指导+降降尿尿酸酸治治疗每3个月检测SUA,观察痛风或相关伴发病的发生长期期控控制制目目标:
SUA360mol/L(痛风者300mol/L)无无效效有有无无有有无无降尿酸药物治疗起点及治疗目标降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危有心血管危险因素或因素或心血管疾病或代心血管疾病或代谢性性疾病,开始治疾病,开始治疗所有所有对象象开始治开始治疗初初级治治疗目目标最最终治治疗目目标单位:
位:
mg/dl有痛有痛风,开始治开始治疗随尿酸水平增加,痛风发病率明显增加随尿酸水平增加,痛风发病率明显增加血尿酸是血尿酸是决定痛决定痛风发病的主要因素病的主要因素。
当血尿酸。
当血尿酸6mg/dl,发生痛生痛风的危的危险明明显升高,血尿酸升高,血尿酸8mg/dL时,痛,痛风累累计发病率迅速上升。
病率迅速上升。
血尿酸血尿酸392mol/L,发生慢性生慢性肾衰的衰的风险明明显增加:
增加:
(1)男性增加)男性增加94%(HR1.94,95%CI1.203.14,P=0.007)
(2)女性增加)女性增加420%(HR5.20,95%CI1.9014.2,P=0.01)NephrolDialTransplant(2011)26:
2558NephrolDialTransplant(2011)26:
255825662566QQ55组组(392-480mol/L)(392-480mol/L)QQ1-41-4组组HUA与急性肾功能衰竭与急性肾功能衰竭2449例不同尿酸水平参例不同尿酸水平参试者的者的队列研究列研究结果果显示:
血尿酸是急慢性示:
血尿酸是急慢性肾衰衰发生的生的强强有力有力预测因素因素。
SUA每升高每升高60mol/L,发生急性生急性肾衰衰的的风险增加增加74%(95%CI33127%)。
)。
NephrolDialTransplant(2011)26:
25582566QQ55组组(392-480mol/L)(392-480mol/L)QQ1-41-4组组内容内容高尿酸血症治高尿酸血症治疗目目标及意及意义1山山东沿海地区高尿酸血症流行病学沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸降尿酸药物的分物的分类及及药物特点物特点4非布司他的特点及非布司他的特点及临床研究床研究55总结降尿酸药物降尿酸药物抑制尿酸生成的药物:
黄嘌呤氧化酶抑制剂抑制尿酸生成的药物:
黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类:
嘌呤类:
别嘌醇别嘌醇、羟基别嘌醇、羟基别嘌醇非嘌呤类:
非嘌呤类:
非布索坦非布索坦促进尿酸排泄的药物促进尿酸排泄的药物促尿酸肾脏排泄药:
促尿酸肾脏排泄药:
苯溴马隆(立加利仙)苯溴马隆(立加利仙)新型促尿酸排泄药:
新型促尿酸排泄药:
URAT1URAT1抑制剂抑制剂促进尿酸分解的药物促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶尿酸氧化酶降尿酸药物种类降尿酸药物种类HUA的饮食治疗的饮食治疗1.荟萃分析萃分析显示,示,严格格饮食治食治疗大大约可以使血尿酸降低可以使血尿酸降低7090mol/L。
2.严格的格的饮食控制食控制难以以长期期坚持。
持。
1.CurrOpinRheumatol,2011,23:
192-202;2.NEnglJMed,2004,350:
1093-1103饮食治疗是降尿酸的基础治疗,但难以使尿酸长期达标。
饮食治疗是降尿酸的基础治疗,但难以使尿酸长期达标。
降尿酸药物的选择降尿酸药物的选择比较比较别嘌醇别嘌醇立加利仙立加利仙作用机制抑制黄嘌呤氧化酶,减少尿酸生成减少尿酸在肾小管重吸收,促进尿酸在肾小管排泌价格低廉较高对肾脏的毒性较轻,可用于肾功能不全的患者有一定肾毒性;不适合尿路结石的患者国外使用情况首选的降尿酸药欧美国家禁止使用皮肤不良反应黄种人中出现严重皮疹,病死率高较少出现皮肤不良反应中国使用情况“望而生畏”、“初生牛犊”、“无知而无畏”首选药物l别嘌醇(Allopurinol)具有嘌呤的结构,是黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase)抑制剂l于1966年获得美国FDA批准,是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物l相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖别嘌呤醇l价格低廉,历史长l从“源头”控制尿酸l可用于肾结石、肾功能不全的患者l在西方,长期作为首选药物别嘌醇的特殊地位别嘌呤醇别嘌呤醇作用机制作用机制结构和嘌呤类似结构和嘌呤类似非选择性抑制酶活性非选择性抑制酶活性影响其他嘌呤及嘧啶代谢。
导致不良反应较多,毒副作用比较大只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)(XO)需重复大剂量给药维持较高的药物水平导致药物蓄积,从而产生药物毒性。
别嘌呤醇别嘌呤醇SCHLESINGERN.Drugs,2004,64(21):
2399-2416起始剂量起始剂量100mg/d100mg/d,中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量,中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量50mg/d50mg/d每周可递增每周可递增5050100mg100mg,一日最大量,一日最大量600mg600mg-CcrCcr60ml/min60ml/min,推荐剂量为,推荐剂量为50mg-100mg/d50mg-100mg/d-CcrCcr15ml/min100mg,360umol/Ll61%有一次以上发作l11%有三次以上发作l32有痛风石l60%有关节肿胀l消化道不良反应l轻重不一的别嘌醇相关的药疹别嘌醇双刃剑l轻者l固定性红斑型l麻疹样红斑型l荨麻疹型l玫瑰糠疹型别嘌醇引起的皮疹l重者l重症多形红斑型(SJS)l大疱性表皮坏死松解型(TEN)l剥脱性皮炎型别嘌醇引起的皮疹中国痛风人群中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率突变阳性率应用用PCR测序分型法序分型法(sequencing-basedtyping,PCR-SBT)对中国北方中国北方汉族族560名痛名痛风患者患者HLA-B*5801的的检测结果果显示,示,HLA-B*5801突突变阳性率阳性率为10.5%,在目前在目前报道的各种族中道的各种族中仅次于次于韩国。
国。
HLA-B*5801基因突基因突变阳性率阳性率中国中国汉族族10.5%韩国国12.6%欧洲欧洲1.6%日本日本1.2%别嘌呤醇不良反应信息通报别嘌呤醇不良反应信息通报2013年年10月月21号国家食品号国家食品药品管理局品管理局发布了第布了第57期期药品不品不良反良反应信息通信息通报,提出了別,提出了別嘌嘌呤醇引起重症呤醇引起重症药疹的安全疹的安全问题。
2012年年1月月1日至日至12月月31日,国家日,国家药品不良反品不良反应检测中心共中心共收到別收到別嘌嘌呤醇不良反呤醇不良反应/事件病例事件病例报告告485例,例,超敏反应病超敏反应病例报告例报告140例(例(6)。
1.苯溴苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸隆是目前国内最常用的降尿酸药物。
物。
2.其代其代谢产物物6-羟基苯溴基苯溴马隆隆有生物活性,半衰期有生物活性,半衰期为30小小时,主要由,主要由肾脏排出体外。
排出体外。
3.达达标率高、副作用少率高、副作用少4.偶有胃偶有胃肠道反道反应,皮疹等,罕,皮疹等,罕见肝功能肝功能损害。
害。
5.该药可与可与别嘌嘌呤醇或非布索坦呤醇或非布索坦联合合应用。
用。
6.与与华法林、阿司匹林、吡法林、阿司匹林、吡嗪酰胺胺间存在相互影响。
存在相互影响。
苯溴马隆苯溴马隆苯溴马隆的特点苯溴马隆的特点作用机理作用机理促进尿酸排泄促进尿酸排泄起效时间起效时间快快,41.5升)及碱化尿液,促进尿酸排泄,预防尿升)及碱化尿液,促进尿酸排泄,预防尿路结石;路结石;2.严重重肾结石患者禁用石患者禁用3.血肌酐水平血肌酐水平356umol/L或内生肌酐清除或内生肌酐清除率率20ml/min时禁用;时禁用;4.肾积水、多囊肾、海绵肾肾积水、多囊肾、海绵肾等导致等导致尿液排尿液排出障碍的疾病出障碍的疾病禁用;禁用;5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧下降引起的下降引起的尿酸大量产生或过度排泄尿酸大量产生或过度排泄时时相对禁忌。
相对禁忌。
苯溴马隆应用中注意事项苯溴马隆应用中注意事项苯溴马隆苯溴马隆作用部位作用部位内容内容高尿酸血症治高尿酸血症治疗目目标及意及意义1山山东沿海地区高尿酸血症流行病学沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸降尿酸药物的分物的分类及及药物特点物特点4非布司他的特点及非布司他的特点及临床研究床研究55总结20042004年年初在日初在日本申请本申请上市上市20082008年年1010月欧洲月欧洲EMEAEMEA上市上市20092009年年22月月美国美国FDAFDA批批准上市准上市2012ACR2012ACR指南指南推荐推荐高尿酸血高尿酸血症治疗一线用症治疗一线用药。
药。
非布司他非布司他u非布司他(非布司他(FebuxostatFebuxostat)由日本帝)由日本帝人公司研发,为人公司研发,为新一代黄嘌呤氧化新
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