影响住院病人快速血糖检测的综合因素翻译.docx
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影响住院病人快速血糖检测的综合因素翻译
血糖检测:
住院病人血糖管理目标的深层次问题
VandenBerghe等人
(1)的研究结果表明,在内科加护病房(ICU)停留时间超过72小时以上的患者中,血糖浓度正常(指标值80-110mg/dl)者的死亡率明显降低。
如果不考虑在ICU的停留时间,所有患者的发病率均降低。
虽然VandenBerghe等人的研究中没有患者出现严重的低血糖症(血糖<40mg/dl),,但与采用常规治疗方法组中3.1%的患者出现低血糖症相比,强化治疗组中有18.7%的患者出现了低血糖症,虽然这些低血糖症患者后期没有出现严重后果。
然而,在ICU中患者知觉改变很常见,因此即使是严重的低血糖症也可能被忽视。
对不同住院病人强化胰岛素治疗方案的研究显示,改善血糖控制水平有良好的临床结果。
VandenBerghe等人已证明ICU混合人群的发病率和死亡率比内科加护病房人群低三到四倍
(2)。
因此,对血糖检测及其影响医院指标选择的细致评估是低血糖症强化管理中重要的安全问题。
越来越多的证据表明,严格的血糖症控制有利于糖尿病住院病人的管理。
针对重症患者,美国糖尿病协会(ADA)最近推荐的血糖指标值是“尽可能接近110mg/dl,通常<180mg/dl”(4),美国临床内分泌学家协会推荐的“血糖症指标值上限”为110mg/dl(5)。
实际操作中,可能很难达VandenBerghe等人研究中的血糖症控制水平(在强化管理组中平均血糖为111mg/dl)。
因此,一个相对较宽的范围的目标范围较容易被接受,很少出现80mg/dl到110mg/dl之间的平均血糖值,特别是研究中包括有糖尿病的患者(6)。
大部分医院,实验室血糖测定样本从静脉或动脉采集,以测定血清或血浆血糖。
但通常实验室检测的使用频率都大大低于使用床边即时检测(POC)系统。
床边检测方法通过末梢血葡萄糖值报告全血血糖值或血浆血糖值,在VandenBerghe等人的研究中,采用HemoCueB血糖分析仪来检测动脉全血血糖。
患者变量和检测差异将可变性引入了血糖检测值中。
患者变量可包括生理学问题和干扰物质。
当得出意外的实验室结果时,这些变量就非常重要了。
在常规变量中,化验特性、商品性能、样本来源和血样基质(例如,血浆与全血)之间存在着差异。
本研究将综述化验原理、患者变量和系统变量,督促临床医生谨慎判断在实施个体医疗保健措施时低血糖症指标的推荐标准,特别是在ICU条件下。
化验原理――在本综述中,“中心实验室方法”指标准实验室方法。
“POC”是指便携式仪器或病房可移动的分析仪。
我们发现其中的一些仪器还可在流动场所使用。
“与血浆相关”是指全血样本的血糖测定浓度但折算为应该用血浆来检测的值。
表1 血糖检测中的混杂问题
变量
受影响的方法*
葡萄糖氧化酶
葡萄糖-1-脱氢酶
全血
↓
↓
动脉血
↑
↑
毛细管血
↑
↑
餐后状态
↑
↑
血球密度
贫血症
↑
↑
红血球增多症
↓
↓
氧浓度
缺氧症
↑
-
氧气疗法
↓
-
pH(6.8-7.55)
-
-
低pH
-/↓
-
高pH
-/↑
-
体温过低
↑
↓/↑
高血压
↑
↑/↓
药物
抗坏血酸
↓
↑/-
醋氨酚
↓
↑
多巴胺
-
↓
艾考糊精
-
↑
甘露醇
↑
-
*对应中心实验室静脉血浆检测发生变化。
GO,葡萄糖氧化酶。
酶促反应
血糖检测是以检测葡萄糖氧化酶、葡萄糖-1-脱氢酶(GD)或己糖激酶三种酶之一为基础的(7)。
对于POC仪器而言,葡萄糖氧化酶检测是经典的方法。
葡萄糖氧化酶检测需要氧气和水,因此易发生水合作用或氧化作用。
葡萄糖氧化酶催化产生葡萄糖酸和过氧化氢,多种方法都能检测到后者。
葡萄糖-1-脱氢酶,与葡萄糖氧化酶一样,特异作用于β-D-葡萄糖,但比葡萄糖氧化酶受的干扰少。
很多中心实验室的检测方法是以己糖激酶为基础的,将D-葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸盐,同时后者被氧化,尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸生成尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸减少。
检测方法
酶促反应可用比色或电流分析进行检测。
基于葡萄糖氧化酶的技术用比色分析方法,检测过氧化氢与不同的载氢体反应产生对应于葡萄糖浓度的颜色变化。
大多数POC比色反应的检测使用反射比光度计,它能将反射光转化为电子信号进行数据显示。
基于葡萄糖氧化酶和葡萄糖-1-脱氢酶的POC仪器用电流分析的方法直接检测酶促反应产生的电流。
己糖激酶法则是检测尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸与染料反应产生的颜色变化。
POC技术
POC仪具有代表性地使用带有多孔层的检测条(生物传感器)从浸酶试剂层分离血细胞(7)。
通常,生物传感器技术没有大多数中心实验室采用的湿化学法严格和精确。
血气分析仪通常用于床边,一般使用湿化学技术,以尽可能接近中心实验室方法的检测结果(8)。
这种生物传感器技术的一个明显例外,是VandenBerghe等人研究中使用的HemoCueB分析仪,一种通过葡萄糖-1-脱氢酶检测葡萄糖的POC方法,用一次性微量吸收池代替传统生物传感器(9)。
HemoCueB血糖分析仪(HemoCueAB,Angelholm,瑞典)通过测定在特定波长下反应生成物的吸光率检测葡萄糖。
这种方法可对全血样本进行比色检测。
组织间液葡萄糖监测
其他的研究者致力于对组织间液葡萄糖进行连续检测,以减少对常规毛细管血样的需求(10)。
然而,组织间液葡萄糖的检测比较复杂,受组织灌注量、温度、局部体液因素影响(11)。
对此技术进行详细讨论已经超出了本综述的侧重范围。
人群中的患者变量
患者因素
高血压。
在ICU条件下,影响床边血糖检测的多重变量可能同时出现。
特别是,由于高血压可导致灌注量减少,葡萄糖利用增加,可能掩盖毛细管全血样本真实结果。
基于葡萄糖-1-脱氢酶的POC仪证实,31名高血压(收缩压<90mg/dl)患者较血压得到正常控制的患者,毛细管全血葡萄糖值在很大程度上不同于中心实验室的静脉血浆葡萄糖值(-61.7±12.4比-14.1±2.0mg/dl,P<0.001)(12)。
有64%的值落在了20%的可接受范围外,而控制组是落在了10%的可接受范围外。
另一方面,POC仪与用中心实验室检测的静脉血样结果间有很好的相关性。
葡萄糖氧化酶方法对38名休克患者的效果不佳(13)。
中心实验室方法检测的毛细管全血血糖明显高于静脉血浆血糖(均差为77mg/dl,P=0.04),但与POC仪检测的静脉全血血糖没有差异(13)。
另外,31.6%的毛细管血糖检测值落在了可接受的20%变异范围外。
其它研究(8,14)由于样本大小问题没有得出结果。
最近,Kulkarni等人(15)认为在灌注不足的病例中,如果以低限80mg/dl为指标,动脉血气POC法与基于葡萄糖-1-脱氢酶的POC法的毛细管血糖读数之间一致的精确度可能导致检测不出低血糖症。
这将产生较小的偏倚(4.0mg/dl/)和不精确(16.2mg/dl)。
红细胞压积。
通常,增加会减少葡萄糖检测值,反这亦然。
虽然,仪器出厂时设置了可接受的红细胞压积检测限度,但POC仪不能排除血球密度不同的样本,在测验时不总是考虑用血球密度。
涉及的机制包括较高红细胞压积时血浆扩散到检测条试剂层的力阻抗,以及导致血糖较慢扩散的较高粘度时血浆体积的相对增加(16)。
最终结果将可能掩盖贫血患者中的低血糖症,低估红血球增多症患者的血糖。
近期可检测和自动校正红细胞压积的POC血糖仪,比其它仪器的误差小(17)。
一项体外试验研究比较了在六种不同POC血糖水平下血球容量计的检测效果(18)。
除电流分析血糖氧化酶法在三种红细胞压积水平都出现了较低的结果值之外,在低红细胞压积时,相对于静脉血浆而言,大多数POC仪出现了较高的血糖结果(5-15%),在高红细胞压积(-10-30%)时,出现了相反的情况。
临床研究中也发现了不同(19)。
外科患者可因红细胞压积的波动出现的血糖检测失误而处于危险中(20-22)。
HemoCue仪可以检测全血细胞溶解时葡萄糖浓度,替代了从红细胞中分离血浆膜的检测方法,但没有显示出显著的血细胞依赖性(23)。
然而,这种基于葡萄糖-1-脱氢酶的POC仪出现了高铁血红蛋白值>10%的患者血糖值递减的假象(24)。
氧化。
高氧压下,比如,氧压>100mmHg,可以使基于葡萄糖氧化酶的POC仪错误地降低血糖读数,特别是在那些进行氧气疗法的患者中。
外科病人,特别是那些实施了心肺转注术的病人,氧压可高至400mmHg(25)。
相反地,更高的氧压将高估葡萄糖氧化酶法血糖读数的15%(26)。
可以预期,动脉血的结果值最大,静脉的最小,但关于毛细管全血氧压效果的数据很少(27)。
Tang等人(28)用静脉全血和静脉血浆来评估六种葡萄糖检测仪。
氧压>100mmHg条件下的检测结果在14.3-31.6%时间的误差容许度(血糖值<100mg/dl时为15mg/dl,血糖值<100mg/dl时为15%)以外。
总体而言,低氧压效果可以忽略。
早期的研究报道过低氧压误差(29)。
Kurahashi等人(30)发现从外科患者采集的动脉全血,用基于电流分析葡萄糖氧化酶的POC检测,会低估39mg/dl。
基于葡萄糖氧化酶而非葡萄糖-1-脱氢酶的其它POC仪器对医院混合患者的检测也出现了相似的结果(19,31)。
pH。
与酶促反应一样,pH的变化可影响POC仪的性能。
pH值在6.97-7.84间(32)或在较低pH(6.8-7.55)(31)时,pH的变化不是误差的主要来源。
Kilpatrick等人发现在pH<6.95和pH>7.85时,用早期的POC法进行的中心实验室全血检测,有>15%显著偏差。
不过,这可能是严重的酸毒症(例如,糖尿病酮症酸中毒)引起,也可能是其它因素引起,从而导致临床显著的解释误差。
温度。
一些数据表明,较低温度会产生不一致的结果(26,33),升温有助于检测;相反地,发热的影响还不清楚。
干扰物质
对基于葡萄糖氧化酶的POC仪,干扰物质主要影响过氧化物减少的检测步骤,而对酶(对β-D-葡萄糖有特异作用)没有影响。
例子可参见表1。
对于光度测定条而言,减少试剂如醋氨酚或抗坏血酸,可消耗过氧化氢,弱化与染料的反应,降低读数(34)。
较新的电流分析POC仪已尝试引入能够减少背景电流的第三极来抵消这个影响。
用葡萄糖-1-脱氢酶作催化剂的仪器趋向于减少干扰,但偶尔也会因电极上的直接氧化作用,出现POC读数上升的假象(34)。
血气分析仪对可能受药物干扰的患者也许能够给出准确的POC结果(35)。
药物。
Tang等人(34)研究了30种不同药物的治疗和毒性浓度对6种不同POC血糖仪血糖读数的影响。
在这个研究中,采用了±6mg/dl这样相对较低的误差极限,发现了干扰抗坏血酸、醋氨酚、多巴胺和甘露醇的物质。
在高剂量,抗坏血酸可增加基于葡萄糖-1-脱氢酶的POC的读数,但减少基于葡萄糖氧化酶的POC的读数(34)。
其它基于葡萄糖氧化酶的POC 仪也出现了虚假的低葡萄糖读数(36,37),而基于己糖激酶和其它基于葡萄糖-1-脱氢酶的检测则没有这样的现象(37)。
在药物治疗水平,醋氨酚可使基于葡萄糖-1-脱氢酶的POC血糖读数上升,使一些但不是全部的基于葡萄糖氧化酶的POC血糖读数下降(34)。
这在用药过量的患者中是个特别的问题,低血糖症可能进一步发展成肝功能衰竭。
其它的研究报告了相似的结果(36,38),醋氨酚给药剂量在1.5-2克的患者中,血糖检测可减少(39)。
多巴胺主要是在高浓度时,增加基于葡萄糖-1-脱氢酶的POC检测仪的血糖检测值(34,40)。
甘露醇很可能是通过分析仪检测或非特异性渗透作用(34,35),增加基于葡萄糖氧化酶的POC读数(34,35)。
早期文献中还描述了水杨酸盐(36)和硝普盐(41)的干扰,近期的文献没有更多的报告(34)。
其它物质。
大多数基于葡萄糖-1-脱氢酶的POC仪高估了用艾考糊精作渗透剂进行腹膜透析患者的血糖(42-44)。
艾考糊精代谢成麦芽糖,基于葡萄糖-1-脱氢酶POC仪不能区分其与葡萄糖。
干扰的类似机制促使美国食品药品监督局提出对静脉内免疫球蛋白溶解的警告(45)。
有研究认为皮肤预备可产生干扰(46)。
其它患者因素,例如胆红素、甘油三酸酯及病变蛋白血症(48-51),可能也会引起“伪低血糖症”。
仪器间系统差异的来源――当仪器间的循环血糖检测方法不同时,血糖检测的绝对值和可变性将产生系统差异。
公开发表的一些研究指出这些系统差异暗示了适当的血糖指标和护理智育是以证实了的干预风险和成效为基础的;一种方法的对应的适宜指标不可推广。
比较标准
评价POC血糖检测仪性能最大的困难在于专业组与调整组容许误差的一致性(52-55)。
通常很难直接比较公开发表的文献研究结果。
其中,美国糖尿病协会在1996年制定的指南是最严格的,要求近期生产的仪器的总误差(偏倚加上不精确)<10%,将来生产的<5%(55)。
误差删格被用作预测临床主要误差的一种尝试,相对来说还是不准确(56)。
标准化不能详细说明医院用和家庭用POC仪的差异。
尽管在一个ICU人群中,毛细管全血血糖检测和中心实验室法检测存在很强的相关,但ICU的单个患者的床边POC仪检测结果可能不可靠(15)。
模拟模型研究显示,对于变异系数和偏倚系数≦5-6%(总体<14%)的血糖检测仪,胰岛素剂量中的主要误差很少,但高达23%的检测值会出现小误差(57)。
【如果血糖仪总体上存在5%的分析误差,胰岛素给药误剂量则存在8-23%的误差。
如果仪器总体误差为10%,胰岛素给药误差则达到16-45%。
当测量误差(CV)和/或偏倚超过10-15%时,胰岛素给药剂量的重大误差,指两等级或更加严重的误差比例将达到5%。
】因此,美国糖尿病协会指南应该作为医院的最低专业标准水平。
POC仪器的性能
过去的十年,检测血糖的POC仪变得更加易于使用和更加精确(58)。
近期的研究指出,在医院患者中,很多POC仪的精确度为91-100%(30,31)。
虽然,公开发表的研究显示,在有控制的条件下,仪器的精确度得到明显地提高,但在典型的临床环境下可能并不实际,特别是在住院患者中。
最新的美国病理学家学会(CAP)的专业结果证实了从联合机构的所有POC仪获得的平均血糖值有巨大变异系数(59)。
在120-127mg/dl血糖浓度水平,全部实验室的总变异系数为15.1%;在低血糖症的范围,变异系数是31.9%(26.3-66.6mg/dl,平均45.7mg/dl)。
这种可变性至少部分源于仪器间的差异,因为个体仪器的变异系数较低,在以100为中点的范围是3.9%-10.9%,在低血糖症范围是6.2%-13.3%。
有机构的研究表明,根据仪器的类型对特定未知检测样本的平均血糖检测值,在血糖水平>150mg/dl时,变化大于30%,在低血糖症范围,为60%。
相比而言,多个中心实验室方法的实验室间变异系数一致性的<5%。
POC仪的可变性源于仪器间的分析差异或易受操作人员误差影响的使用界面。
一个专业的机构,结果的偏离不能超过12mg/dl或同年龄组的20%,但对于以采用近期住院病人管理标准化指南建立更严密的血糖控制为目标的机构,这还不跔足够。
操作者误差
遗憾的是,CAP数据不能完全捕捉到操作者误差,评价以水控制、静脉血样或预备血样为基础的POC仪的研究也一样(60,61)。
不过,出现操作者误差的可能性仍然存在,仍是总误差(高达91-97%)最主要的来源(46,62-64)。
在一些研究(28,65)但不是所有研究(19,31)中,仍未发现误差来源,如多种检测条间(高达14.5%)的差异。
分离样本控制涉及用中心实验室方法检测操作误差和仪器精确度,定期检测这样的控制是可取的(62)。
在ICU和外科患者中进行质量控制可能会出现特别的挑战(62,63)。
结合国内医院专业调查的培训、质量控制程序计划和更新的技术在精密度方面有明显的进步(62,66,67)。
样本来源
血液来源(例如,动脉、毛细管或静脉)中的检测差异可来源于葡萄糖的组织提取物、灌注方法、氧化、pH、摄取形式和温度(查看患者因素部分)的变化,理论上与神经功能血管一样(68)。
研究发现,平均起来,在正常氧压下,动脉的血糖浓度高出毛细管5mg/dl,高出静脉至多10mg/dl(69)。
在近期的研究中,由于缺少所有血源相比较的数据,检测的评价受到限制,特别是动脉与静脉血之间。
动脉血样与毛细管血样比较。
一些用POC仪检测ICU患者的研究发现,动脉血样检测与毛细管血样有可接受的一致性(70,71)。
近期的一篇摘要发现,与用中心全血方法相比,用较新的POC仪检测ICU患者动脉血样的结果比检测毛细管全血血样的更精确(72)。
然而,在50名心肺外科手术的患者中,较早的基于葡萄糖-1-脱氢酶的POC仪检测动脉全血血样的结果比毛细管全血血样的精确不了多少,50名患者中有31名出现胰岛素剂量潜在误差(20)。
用血浆葡萄糖氧化酶法检测30名重症患者,与动脉血浆中心实验室法相比,POC法的动脉血检测结果高8.8±17.8%,毛细管血检测结果高3.6±15%(14)。
在POC仪的误差删格分析中,只有88%的动脉血和73%的毛细管血读数落在目标范围内。
用血气分析检测动脉血优于用POC仪(14)。
静脉血样与毛细管血样比较。
基于葡萄糖-1-脱氢酶的POC仪对31名糖尿病患者的静脉全血检测结果超出毛细管全血9.6%(72)。
除一个研究外(73),在医院混合患者(31)和高血压患者(12,13)中,用同样的POC仪检测静脉全血优于检测毛细管全血。
然而,近期的一个研究(74)显示,POC葡萄糖-1-脱氢酶法与中心实验室法(POC静脉全血与中心实验室静脉血浆相比,R2=0.83)检测来自同一位点的血糖时表现出比不同位点(POC毛细管全血与中心实验室静脉血浆相比,R2=0.55)更好的一致性。
作者认为在确定血糖值时,解剖学位点比样本基质更重要。
餐后状态。
血源间的差异可能放大餐后血糖(72,75-77)。
在禁食期间,毛细管血糖可能稍微高于静脉血浆血糖。
糖负荷后,毛细管血糖值可高出静脉血浆葡萄糖值20-25%(75)。
相反,静脉血样因携带右旋糖,可被误诊成低血糖症。
血浆和全血(样本基质)的差异。
当设定住院病人的指标值时,血浆和全血之间的差异是临床医生必须重视的变量。
这些差异是样本基质变异的结果,包括含水率、脂质和蛋白质浓度以及细胞分子了(参见患者因素)。
虽然补充血浆的水中葡萄糖浓度与红血球相等,血浆的含水率还是高于红血球,因此也高于全血血糖水平(78)。
世界卫生组织通过假定血细胞比容为45%和血浆红细胞含水率最多为0.80,经数学计算,得出一个转化系数1.12(79)。
这个转化系数不适用于有严重水合作用的患者、同渗容摩患者或血色素紊乱的患者。
通常,生产厂商的说明书描述了在这些条件下的局限性,但临床医生须知晓POC仪不能排除这样的血样。
此外,基于简单回归分析,血浆与全血之间的转换系数依赖于血糖水平自身,在血糖检测出现极端值时有相当大的变化(76,80)。
用POC仪检测出的全血血糖值可转化成与补充葡萄糖的供体血样相当的血浆血糖值;因此,这样的仪器检测出的血浆血样结果不精确(81)。
另一方面,仪器可以将用特殊化渗透膜处理过的样本直接通过红血球超滤作用,产生近似血浆葡萄糖的物质(74)。
这样,一些POC仪就能够检测等同于全血或血浆的物质,但研究中并不总是明确说明的(82)。
动脉全血与动脉血浆。
关于这种重要比较的数据有限。
心肺外科手术患者的POC检测,动脉全血血糖值对血浆血糖值的转换系数可能不正确(20)。
基于葡萄糖氧化酶的仪器检测10名ICU患者的结果表明,POC动脉全血血糖值与动脉血浆中心实验室方法所得值间只有很小的差异(0.76mg/dl),但较宽的可信区间否定了这个结论(14)。
静脉全血与静脉血浆。
Kuwa等人(72)发现用基于葡萄糖氧化酶的四个电流分析仪和两个比色分析仪检测31名糖尿病患者,中心实验室法所得静脉全血检测值比静脉血浆少11.3%。
在126名健康志愿者的检测中也发现了这11.3%的差异(81)。
毛细管全血与静脉血浆。
近期的研究指出,由POC仪引起的变化,可部分归结于厂商将全血血样检测结果转化成与血浆相对应的值的尝试(72)。
在Kuwa等人(72)的研究中,几台POC仪检测出的毛细管全血血糖平均值实际上比用中心实验室方法检测的静脉血浆值高3.2%(与由基质差异造成的期望关系相反,但与取样位置引起的差异相一致)。
相似的结果也出现在用与血浆相关的POC仪检测ICU患者(83)和医院混合患者(80)其它研究中。
因此,在确定系统误差时,取样位置可加重基质的重要性。
相反,检测全血血糖的HemoCueB仪产生的结果,与取样位置的期望值相反,与基质的期望值一致(77)。
临床医生面对的复杂问题
遗憾的是,目前还是缺少直接比较来自所有血源(动脉、毛细管和静脉)的血浆和全血血糖检测的研究。
但假定在生理条件下,动脉位置的血糖检测结果一般会超过毛细管的,相应的,也比静脉位置的高。
血浆血糖一般高于全血。
2001年,国际临床化学联合会(IFCC)推荐用血浆血糖来校准血糖检测结果,常数因子为1.11(78)。
实际上,今天的大多数但非全部仪器,都是经校准后才报告血浆血糖值的。
VandenBerghe等人的研究中用HemoCueB血糖分析仪报告全血血糖值是一个显著的例外。
CAP数据显示,大多数医院确实使用血浆相关方法。
因此,医院使用这些仪器不得不设定反映血浆血糖而不是全血血糖指标。
如果不这样做,可能会出现比VandenBerghe等人研究数据报告的更多的明显的低血糖症。
结论――厂商通过改进使用者界面,减少操作者误差,提高了多数(84)但不是全部(85)的更新一代仪器的精确度。
然而,对于医院患者个体而言,必须考虑患者独有的差异,特别是出现床边检测结果与患者临床状况有差异的情况下。
医院环境下出现多混杂因素的可能性比其它地方都大。
再者,尽管样本来源和基质内有特征差异,POC仪的精确性也不足以达到在医院患者中可严格控制血糖的水平,研究中也没有标准化血糖检测的方法。
现实是,受无法接受中心参考实验室检测的时间延迟影响,要求在ICU患者中使用POC检测。
因此,非常需要精确有效的全血传感器,特别是那些能够提供连续读数的传感器。
其间,当为用床边监控仪检测血糖来选择患者时,使用者更需谨慎使用。
如果将Vanden Berghe等人研究使用的全血血糖指标(80-110mg/dl)应用于许多医院使用的静脉血浆相应值,更为合适的指标范围可能是90-120mg/dl。
在不同机构及不同环境中使用血糖检测方法,反映特定患者人群需求,血糖指标应根据情况而定。
国际临床化学联合会推荐,全血对血浆的血糖转换因子最低为1.11。
References
1.VandenBergheG,WilmerA,HermansG,MeerssemanW,WoutersPJ,MilantsI,VanWijngaerdenE,obbaersH,BouillonR:
IntensiveinsulintherapyinthemedicalICU.NEnglJMed354:
449–461,2006
2.VandenBergheG,WoutersP,WeekersF,VerwaestC,BruyninckxF,SchetzM,VlasselaersD,FerdinandeP,LauwersP,BouillonR:
Intensiveinsulintherapyinthecriticallyillpatients.NEngl
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