盐酸曲马多片剂人体药代动力学和相对生物利用度研究.docx
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盐酸曲马多片剂人体药代动力学和相对生物利用度研究
盐酸曲马多片人体药代动力学和生物等效性的研究
药学()
【关键词】盐酸曲马多
Pharmacokineticsandrelativebioequivalenceoftramadolhydrochlorideinhealthyvolunteers
【Abstract】AIM:
Tocomparethepharmacokineticparametersandrelativebioavailabilityofdomesticandimportedtramadolhydrochloridetabletssoastoensurequalityofthemedicine.METHODS:
Anopen,randomized,twoperiodcrossoverstudywithatwoweekwashoutintervalwasperformedin18healthyvolunteers.ConcentrationsoftramadolinserumwereassayedbyHPLCFRmethod.Thepharmacokineticsparameters,AUC,CmaxandTmax,wereanalyzedbytwoonesidettest.RESULTS:
Theconcentrationtimecourseaftermedicationconformedtoa1compartmentopenmodelwithafirstorderabsorption.TheAUC(024h),CmaxandTmaxoftramadolwere(2173±680)and(2252±597)μg・h/L,(223±79)and(229±65)μg/L,(2.28±0.67)and(2.33±0.67)hrespectively.Therelativebioavailabilityoftramadolwas96.40%.CONCLUSION:
Twotabletsarebioequivalent.
【Keywords】tramadolhydrochloride;pharmacokinetics;biologicalavailability;chromatography,highpressureliguid
【摘要】目的:
比较国产和进口盐酸曲马多片在人体内的物代谢动力学和生物等效度,确保用药质量.方法:
18例男性健康受试者采用标准二阶段自身交叉对照试验法服用药物,以高效液相色谱荧光法测定受试者服药后24h内血清中曲马多经时浓度,计算曲马多的药动学参数,并将数据作学处理.结果:
国产和进口盐酸曲马多的血药达峰时间Tmax(实测值)分别为(2.3±0.7)和(2.3±0.7)h,峰值血清浓度Cmax(实测值)分别为(223±79)和(229±65)μg・L-1,药时曲线下面积AUC(024h)分别为(2173±680)和(2252±597)μg・h・L-1,两种盐酸曲马多片上述药动学参数间均无统计学差异(P>0.05),国产对进口盐酸曲马多片的相对生物利用度为96.40%.结论:
两种制剂在人体内具有生物等效性.
【关键词】盐酸曲马多;药代动力学;生物利用度;色谱法,高压液相
0引言
盐酸曲马多是一种中枢性非麻醉镇痛药,其主要作用于中枢神经系统与疼痛相关的特异性受体,无致平滑肌痉挛和呼吸抑制作用,镇痛作用可维持4~6h,具有较强的镇痛作用,适用于各种原因引起的急、慢性疼痛.本品耐受性和依赖性很低,易被患者所接受.为评价国产盐酸曲马多片在人体内的生物效应,我们采用二阶段自身交叉对照的试验方法,对进口和国产盐酸曲马多片在健康志愿者体内的药物代谢动力学和生物等效度进行了比较,旨在为临床合理用药[1-5]提供理论依据.
1对象和方法
1.1对象①对象:
18名男性健康志愿者,平均年龄(24.22±3.23)岁,经体检(血尿常规、肝肾功能及心电图检查等指标)均正常,受试者实验前2wk及实验期间未用过其他任何药物,无药物过敏史,实验期间禁烟、酒及含药物、乙醇的饮料等,并签署知情同意书.②仪器:
LC10AVP高效液相色谱系统(Shimadzu,Japan),含两台LC10ATvp型泵,7725型进样阀(配100μL定量环),RF10AXL荧光检测器,CTO10Asvp柱箱,Classvp5.032色谱工作站(Shimadzu,Japan),HypersilC18不锈钢分析色谱柱(150mm×4.6mm,5μm).③试验药品:
受试品盐酸曲马多片由石家庄制药集团有限公司生产(50mg/片),参比品:
进口盐酸曲马多片(50mg/片),盐酸曲马多对照品由石家庄制药集团有限公司提供(含量99.6%).乙腈为色谱级,磷酸等均为分析纯.
1.2色谱条件HypersilC18不锈钢分析色谱柱(150mm×4.6mm,5μm);流动相为乙腈:
(0.05mol・L-1,pH=3.8)磷酸缓冲液=30∶70,流速1.2mL・min-1,荧光检测波长Ex=275nm,Em=304nm.
1.3方法
1.3.1血清样品测定精取样品血清1.0mL于尖底10mL的离心试管中,精密加入0.5mL的NaOH溶液(0.5mol・L-1),漩涡混合1min,加入5.0mL的乙酸乙酯萃取液,漩涡振荡提取3min,离心10min(4000r・min-1),精取上层有机相4.0mL于另一离心管中,置40℃水浴上,以氮气吹干,加流动相150μL定溶,取100μL进样,外标法定量,Classvp5.032色谱工作站自动计算并打印曲马多的色谱峰面积,将峰面积代入标准曲线方程,求出曲马多的血清浓度.
1.3.2标准曲线制备取空白混合人血清1.0mL共7份,分置于试管中,加入适量曲马多标准液,使血清中曲马多浓度依次分别为400.00,200.00,100.00,50.00,25.00,12.50和6.25μg・L-1,按上述血清样品测定方法操作,以曲马多的血清浓度C(μg・L-1)对曲马多的色谱峰面积(A)作线性回归,求得标准曲线方程为:
C=1.8370×10-4A-0.8364(r=0.999,n=6).
1.3.3回收率取空白血清3份,加入适量的曲马多标准液,分别配成低、中、高3个浓度的曲马多样品12.50,50.00和200.00μg・L-1,按样品测定法各测定含量6次,计算方法回收率,结果分别为(94.32±1.86)%,(94.29±1.26)%和(93.74±0.59)%.
1.3.4精密度取空白血清加入适量曲马多标准液,配制成低、中、高浓度分别为12.50,50.00和200.00μg・L-1血清样品,在1d内按样品测定法重复测定6次,求得曲马多日内RSD分别为3.75%,2.29和1.21%.将上述3浓度的样品在8d内陆续各重复测定6次,求得对应的日间RSD分别为5.18%,2.87%和1.53%.
1.3.5样品稳定性试验将高、中、低3个浓度(12.50,50.00和200.00μg・L-1)的曲马多血清样品分别置于-20℃冰冻2wk后于37℃条件下解冻,按前述方法测定曲马多血清浓度变化(n=6),计算冰冻2wk及冻融对样品稳定性影响,求得冰冻前后浓度变化比率分别为(99.97±1.61)%,(100.20±1.33)%,(100.42±1.27)%.
1.4试验设计以标准二阶段交叉自身对照试验法,将18名志愿者随机分为两组.试验第1阶段第1组受试者口服进口盐酸曲马多片100mg,第2组口服国产盐酸曲马多片100mg.经1wk清洗期后,两组交换服药品种进行第2阶段试验.每次试验前晚禁食12h,试验当日晨空腹用200mL温开水吞服药物.在服药后的第4小时进食统一低蛋白、低脂肪标准午餐.受试者口服药物前抽取空白血样5mL,在服药后0.5,1,2,3,4,6,8,12,16,20和24h分别采静脉血5mL,置无菌干燥试管中,离心分离出血清置于无菌干燥塑料管中,于-20℃保存待测.
统计学处理:
18例健康志愿者的血药浓度时间原始数据用中国学会编制的实用药代动力学计算程序3P87处理,求算药代动力学参数.以梯形法求算AUC,Tmax和Cmax均采用实测值,用孙瑞元等编制的NDST21W统计学软件,将两种制剂中曲马多的AUC(024h),AUC(0inf),Cmax和Tmax进行配对双单侧t(AUC和Cmax先经对数转换),进行生物等效性评价.
2结果
2.1色谱行为在本色谱条件下,曲马多保留时间为5.03min,曲马多与血清组分离效果良好,无杂质干扰,可确保分析方法的专一性(Fig1).血清中曲马多的最低检出浓度(按信噪比≥3计)为3μg・L-1.
图1曲马多色谱图(A)曲马多标准(B)空白人血清(C)样品血清 (略)
2.2血药浓度测定用HPLC法测定18名志愿者口服两种盐酸曲马多片后不同时间血清中的曲马多浓度,口服受试品国产曲马多片组与口服参比品进口盐酸曲马多片中曲马多的达峰时间基本一致(以实测值相比),曲马多浓度时间变化趋势基本一致,但两种制剂的血浓度值及个体间血药浓度值存在一定的差异(Fig2).
2.3药代动力学参数18例受试者血药浓度时间原始数据用3P87程序处理,得主要药代动力学参数见Tab1.结果表明,两种曲马多片在人体内的代谢过程均呈一室开放模型.
2.4两制剂的相对生物等效度分析以梯形法求算两种曲马多片的AUC(024h)和AUC(0inf),Cmax和Tmax采用实测值,将两种曲马多片的AUC(024h),AUC(0inf),Cmax和Tmax进行配对双单侧t(AUC和Cmax先经对数转换),国产的曲马多片相对于进口的曲马多片生物利用度为96.40%,两种曲马多片制剂在人体具有生物等效性.
图2口服100mg盐酸曲马多片后血清中曲马多的药时曲线 (略)
表1口服100mg盐酸曲马多片后药代动力学参数 (略)
3讨论
以HPLC测定血清中曲马多的方法国内外均有报道[6-9],一般多采用液液萃取、C18柱分离、荧光检测的方法.鉴于曲马多的溶解特性,碱化血清样品是影响药物回收率的重要因素,在碱性条件下用有机溶剂(乙酸乙酯、乙醚等)萃取,可达到有效的提取.经比较参考文献报道的方法,最终我们选择了在碱性条件下以乙酸乙酯萃取血清样品,去除内源性蛋白等干扰杂质,挥干,流动相溶解后进样分析,结果表明在本试验色谱条件下,内源性杂质较少,灵敏度高,确保了分析方法的专一性和分析结果的准确性.
从曲马多血药浓度的测定结果可见,18例受试者服用受试品和参比品后,两组之间各参数间均无显著性差异(P>0.05),说明两种盐酸曲马多片在18例健康受试者体内的处置情况较为相似.18例受试者的Cmax和AUC(024h)个体间的差异较大,但同一受试者服用受试制剂和参比制剂后的Cmax和AUC(024h)相近,提示盐酸曲马多片的个体差异较大,使用时应结合治疗药物监测结果,进行个体化用药.
从两种盐酸曲马多片的生物等效性分析结果可见,两种盐酸曲马多片的Cmax(实测值)、Tmax(实测值)和以梯形法求得的AUC(024h)间的配对双单侧t检验结果均表明,两种盐酸曲马多片在人体内具有生物等效性,受试品(国产盐酸曲马多片)相对于参比品(进口盐酸曲马多片)的相对生物利用度为96.40%,两种制剂在人体内具有生物等效性.
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(2):
99-104.
Fig1.Chromatogramsofblankplasma(a),spikedplasma(b),andsamplingplasma(c)
5.6分析方法研究
取曲马多储备液,用空白血浆稀释成浓度为1,2.5,5,9,13.5,27,67.5,135,270,540,864,1080μg.L-1系列浓度的标准溶液,按上文方法处理。
获得曲马多的最小检出浓度为5μg.L-1,线性范围为9~1080μg.L-1,标准曲线的直线回归方程为:
Y(rspratio)=0.0282X(amtratio)-0.000284,相关系数r为0.999。
配制浓度为21.6,108,540μg.L-1的曲马多标准血浆各5份,按上法平行操作,得平均相对回收率分别为105%±4%,100%±4%和96%±2%;每天配制21.6,108,540μg.L-1曲马多标准血浆各5份,连续测定5d,得日内变异系数和日间变异系数均小于8%(表1)。
Tfable1.Recoveryandprecisionoftramadol
Gcassay(n-5)
Added
Found
Recovery
Intra-day
Inter-day
(μg.L-1)
μg.L-1
(%)
RSD(%)
RSD(%)
21.6
22.8±0.9
105±4
4.0
7.9
108
108.3±4.8
100±4
4.4
4.0
540
519.5±11.1
96±2
2.1
3.8
5.7数据处理
药代动力学参数采用非房室模型计算。
Tmax和Cmax用实测值;运用梯形面积法计算曲线下面积AUC0~t,根据终末消除相的血药浓度-时间曲线,以最小二乘法求出的最佳曲线,以其斜率的绝对值与2.303相乘,得ke(消除速率常数),T1/2=0.693/ke;AUC0→∞=AUC0→t+Ct/ke;总清除率(CL/F)=D/AUC0→∞(D为给药剂量);分布容积(Vd/F)=(CL/F)/ke/体重;相对生物利用度(F)=AUC0→48国产/AUC0→48进口(%)。
两种药物的药代动力学参数比较采用配对t检验,两药的生物等效性根据配对t检验结果和F值的90%的可信区间判断。
统计分析应用SPSS软件。
结果
受试者经直肠给予100mg国产盐酸曲马多栓后不同时间(0.25,0.5,1,2,3,4,6,8,12,24,36,48h)的平均血药浓度为(mean±SD):
45.3±18.4,111.7±46.2,195.8±79.3,362.8±105.3,348.2±93.2,321.8±86.3,262.4±80.9,202.0±64.3,136.4±59.5,58.8±30.5,37.2±17.1和17.5±7.2μg.L-1;给予100mg进口盐酸曲马多栓后不同时间的平均血药浓度为36.7±17.2,143.5±125.0,210.6±97.6,330.5±93.1,350.4±112.6,313.3±80.9,258.6±67.7,207.5±58.9,141.0±54.3,66.9±38.4,36.1±16.0和19.4±7.1μg.L-1。
给药后的血药浓度-时间曲线见图2。
进口和国产盐酸曲马多栓的药代动力学参数(mean±SD):
Tmax分别为2.6±1.0和2.7±1.1h;Cmax分别为384±67和392±71μg.L-1;T1/2分别为8.7±2.5和8.9±2.6h;Vd/F分别为4.2±1.2和4.4±1.3L.kg-1;CL/F分别为22.8±10.9和22.8±9.2L.h-1;0~48h药物浓度—时间曲线下面积(AUC0~48)分别为4792±1576和4719±1589μg.h.L-1(表2)。
上述药代动力学参数经统计学检验差异均无显著性意义(P>0.05);AUC0→48方差分析的结果进一步表明国产与进口药之间AUC0→48差异无统计学意义(P>0.05);国产盐酸曲马多栓的相对生物利用度F为98%±10%,其90%的可信区间(90%CI)为93%~113%。
提示国产和进口盐酸曲马多栓具有生物等效性。
Table2.Pharmacokineticparametersoftramadol
hydrochloridesuppositoriesagterrectal
administrationof100mgin12healthyvolunteers
Parameters
Imported
Domestic
Tmax(h)
2.6±1.0
2.7±1.1
Cmax(μg.L-1)
384±67
392±71
T1/2(h)
8.7±2.5
8.9±2.6
Vd/F(L.kg-1)
4.2±1.2
4.4±1.3
CL/F(L.h-1)
22.8±10.9
22.8±9.2
AUC0-48(μg.L-1)
4792±1576
4719±1589
F(%)
99±10
Fig2.Meanplasmaconcentration-timecurvesafteradministrationof100
mgimportedordomestictramadolhydrochloridesuppositoriesrectally.
讨论
曲马多系60年代开发的非吗啡类镇痛药。
由于其具有较强镇痛作用,药物不良反应少而轻,特别是对呼吸几乎没有抑制作用,现已广泛用于临床。
目前国外使用的曲马多有多种剂型,包括针剂、片剂、胶囊、滴剂、缓释剂和栓剂等[1,5,8~10]。
研究表明,不同剂型的曲马多,其在人体内的生物利用度也不完全相同。
其中栓剂由于采用直肠给药,不通过肝脏的首过消除,其生物利用度(约为80%)比滴剂、胶囊等口服剂型高出约10%[8,9,10]。
目前,我国已开发生产了曲马多的片剂、针剂等剂型,尚未见栓剂的报道。
本课题以德国格兰泰公司生产的盐酸曲马多栓作为参比制剂,对我国仿制的盐酸曲马多栓的人体药代动力学特征和相对生物利用度进行了研究。
研究结果表明,我国研制的盐酸曲马多栓与参比制剂的达峰时间Tmax,峰浓度Cmax差异无显著性意义(P>0.05),提示两药在人体内的吸收速度一致。
血药浓度-时间曲线下的面积(AUC)是反映药物吸收进入体内数量的一个重要参数,本研究中,两药的AUC0~48经配对t检验和方差分析,差异无显著性意义(P>0.05),表明人体对两者的吸收量无差异。
国产药对进口药的相对生物利用度F为98%(90%CI为93%~103%)。
上述结果提示国产和进口盐酸曲马多栓具有生物等效性。
预计我国开发研究的盐酸曲马多栓临床应用可达到与国外等剂量栓剂相同的镇痛效果。
与预期结果一致,国产药和进口
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- 盐酸 曲马多 片剂 人体 动力学 相对 生物 利用 研究