FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则二.docx
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FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则二
发布日期
20110531
栏目
化药药物评价>>化药质量控制
标题
FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则
(二)
作者
高杨
部门
化药药学二部
正文内容
按语:
美国FDA于1999年5月发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则(ContainerClosureSystemsforPackagingHumanDrugsandBiologics),继而于3年后再次发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则--问与答(ContainerClosureSystemsforPackagingHumanDrugsandBiologics--QuestionsandAnswers),该指导原则代表了FDA关于人用药品和生物制品包装用容器密封系统的现行观点,对于我国药品注册申请者和药品监管当局都具有很高的借鉴意义。
EMEA直接接触塑料包装材料指导原则的中文版已经于2011年4月在药审中心网站上以电子刊物发表。
此次将FDA的相关指导原则翻译成中文,供业界参考研究。
本文在翻译过程中得到了百特(中国)投资有限公司的金天明女士和龚明涛博士的大力支持,在此表示诚挚谢意。
尽管译稿经过笔者认真校核,但是由于水平有限,文中错误再所难免,恳请批评指正。
限于电子刊物的篇幅,将该指导原则将分为四篇连续刊出,前三篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则,最后一篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则--问与答,本文为第二篇。
C.为支持任何药品的初次申请而应提交的资料15
申请资料(NDA、ANDA或BLA)CMC部分中应当提供的其他资料相关的信息和讨论请见附录E列出的指导原则。
1.说明
申报资料的CMC部分应当提供整个容器密封系统的总体说明。
此外,申请人还应提供包装系统每个组件的以下信息:
a.产品名称、产品代码(如果有的话)、生产厂名称及地址、包装组件物理特征(例如型号、大小、形状和颜色)。
b.组成材料(即塑料、纸、金属、玻璃、人造橡胶、涂料、粘合剂和其他此类材料)的特征性信息,即可以通过特定的特征性信息(代码名称和/或代码编号)和来源(生产厂名称)进行材料的识别16。
还应提供可替代组成材料的信息。
消费后回收的塑料,不能用于主包装组件的生产中,如果用于次级包装或相关配件,则应提供该材料可用于预期用途的安全性和相容性依据。
c.申请人应当说明对包装组件进行的任何加工或处理过程(例如洗涤、覆层、灭菌或去热原)17。
2.关于适用性的资料
a.为了确证安全性和保证质量一致性,应提供生产包装组件的每种材料完整的化学组成。
b.应提供适当的合格性确认试验和鉴别试验的结果。
应当提供试验、方法、接受标准、标准品和充分的验证信息。
关于保护性,一般认为USP关于光透过、透湿性、微生物限度和无菌的检查(请见附录A)就足够了。
USP规定的其他试验(例如透气性、溶剂泄漏,容器完整性)也可能也是必要的。
关于安全性和相容性,对于可能与包装组件发生相互作用并把提取物带入患者体内的制剂,应当提供提取物研究/毒理学评估的报告,以说明其安全性和相容性(见表1)。
对于不太可能发生相互作用的制剂,可以使用其他试验(例如USP生物反应性试验)或文献(例如合理引用21CFR174-786项下间接食品添加剂条例)来说明安全性和相容性问题(见表2)。
例如,合理引用间接食品添加剂条例对于固体口服制剂一般就足够了。
对于性能,如果测试和接受标准与其预期目的相匹配,则USP和非USP的功能性检查结果足以说明。
用UPS规定的测试方法,来建立组成材料或包装组件的特性检查和特征鉴别方法,通常被认为是充分的。
对于非USP规定的测试方法,申请人应提供该测试方的依据、完整并详细地描述试验过程,并解释本试验的目的。
如果USP有相应的检查法,应提供两种种方法的对比数据。
所提供的支持性数据应包括:
该测试对其预期用途的适用性及其方法学验证。
装配后容器密封系统的测试通常由申请人(或申请人委托的检测实验室)进行,并在申报资料中提供试验结果。
这类测试可能包括真空泄漏试验、透湿性和重量损失或培养基灌装试验。
单个包装组件的测试一般由组件的生产厂进行并通过DMF进行报告(请见第V部分)。
3.关于质量控制的资料
包装组件的制造商和药品生产商共同承担保证包装组件质量的责任。
上述公司应具有适当的质量控制程序,以使能生产出质量一致的组件。
药品生产厂必须有包装组件和材料的入库检查程序(21CFR211.22、211.84和211.122)。
对于大多数药品,药品生产厂可根据组件供应商的检验报告(COA)或合格证(COC)以及适当的鉴别检查,来接收每批包装组件(21CFR211.84(d)(3)),前提是定期验证供应商的检验数据。
根据供应商的COA或COC接收包装组件,并非适用所有情况(例如某些吸入性制剂的包装组件)。
a.申请人
申请人应提供验收包装组件的检查和方法。
如果基于供应商的COA或COC放行,则应提供供应商的验证方法。
供应商的COA或COC的数据应明确说明该批次符合申请人的接受标准。
如果适用的话,还应包括迁移物的标准限度。
应提供包装组件的尺寸和性能标准。
尺寸信息通常用详细的示意图(附有目视尺寸和公差)标注,可以通过包装组件生产厂的DMF提供。
如果该包装组件是已提供示意图的较大装置的一部分或者该组件设计上并不复杂(例如瓶盖垫片),则没必要提供单独的示意图。
b.销售给药品生产厂的包装组件生产厂
每个向药品生产厂提供包装组件的生产厂,应提供质量控制方法,以确保每批组件的物理和化学特性一致。
一般包括放行标准(和检查方法,如果适用的话)和生产工艺。
如果包装组件的放行基以统计学的过程控制18,则应提供完整的过程(包括控制标准)描述及其验证资料。
生产工艺的描述一般是概要性的,应包括生产后但装运前对包装组件进行的任何操作(例如洗涤、覆层和/灭菌)。
在某些情况下,可能需要该描述更为详细具体,并包括中间过程控制。
本部分信息可通过DMF提供(请见第V节)。
c.组成材料的生产厂,或用于生产其他包装组件的组件生产厂
包装组件生产厂的质量控制措施有时候完全或部分依赖用于制造包装组件中间体(用于生产该组件)的生产厂的质量控制程序。
如果这样的话,每个与最终包装系统相关的生产厂都应提供应提供质量控制方法,以确保每批组件的物理和化学特性一致。
每个组成材料的生产厂应提供用于维持其产品化学特性一致性的质量控制方法。
上述信息可通过DMF提供(请见第V节)。
4.稳定性数据(与包装有关)
进行药品的稳定性试验,应采用拟定的容器密封系统。
应明确每个稳定性试验中采用的包装系统。
稳定性试验中,应监控容器密封系统不稳定的迹象。
在必要时,稳定性试验方案中应包括包装系统的评价指标。
即使尚未开展正式的包装系统质量试验,申请人也应调查稳定性试验中所用包装系统的任何可见变化。
观测结果、调查结果和纠正措施均应列在稳定性试验报告中。
如果纠正措施需要更换批准的容器密封系统,则应提交补充申请。
关于稳定性试验的指导原则,请见FDA关于提交人用药品和生物制品稳定性资料的指导原则(1987年2月)。
稳定性试验的指导原则正在修订,在其终稿发布时将替代FDA原料药和药物制剂的稳定性试验(1998年6月)指导原则草案。
表3.任何药品的初次申请资料应包括的信息
描述
容器密封系统整体概述,以及:
对于每个包装组件:
●名称,产品代码,生产商,物理特征
●组成材料(每个材料的名称,生产商,产品代码)
●任何后续的加工处理过程,如有
适用性
保护性:
(视具体情况,对每个组件和/或容器密封系统进行说明)
●光照
●反应气体(如氧气)
●水分透过
●溶剂减失或泄露
●微生物污染(无菌/容器完整性,生物负荷量的增加,微生物限度)
●污物
●其他
安全性:
(视具体情况,对每个组成材料进行说明)
●所有塑料,合成橡胶,粘合剂等a的化学组成
●视材料的具体情况,提取物情况b
提取物研究/毒理学评估,视具体情况而定
适当的USP(美国药典)测试
合理引用间接食品添加剂法规(21CFR174-186)
●其他适当的研究
相容性:
(视具体情况,对每个组件和/或包装系统进行说明)
●组件/制剂相互作用,USP(美国药典)方法通常可以被接受
●也可能涉及到批准后的稳定性研究
性能:
(对于组装后的包装系统)
●功能性和/或药物递送,视具体情况而定
质量控制
对于申请人接收的每个包装组件:
●申请人的测试方法和接受标准c
●尺寸(图纸)和性能指标
●监测其成分一致性的方法,视具体情况而定
针对供应商提供的每个包装组件:
●生产商放行产品的标准限度,视具体情况而定
●生产工艺的概要性描述
稳定性
●见第III.C.4节
a包括任何用于包装材料生产的添加剂
b见附件C的提取物研究的深入讨论。
塑料的检测是针对包装组件,而非未成形的树脂。
对于吹/灌/封产品,必须对成形的药品容器本身进行提取物评价。
这也适用于被作为药品生产工艺一部分的容器密封系统。
c注意申请人的接受试验可能包括但不限于:
本表的描述、适应性、质量控制部分下的检验项目。
D.吸入制剂
吸入制剂包括吸入气雾剂(定量吸入剂),吸入性溶液及混悬液、喷雾剂(经雾化器给药),吸入粉末(干粉吸入剂);以及鼻腔喷雾剂。
由于吸入制剂是供呼吸道功能异常的患者使用的,因而这类制剂的CMC部分和临床前研究须考虑其特别之处。
根据这些包装组件可能与制剂或患者接触的特点,对该类制剂包装的关注程度反映在分级表中(见表1)。
关于吸入制剂批准所需提交的容器密封系统的信息,将在以下两个指导原则的最终稿中提供:
定量吸入剂(MDI)和干粉吸入剂(DPI)类制剂的化学、生产和质量控制文件(1998年11月发布,译者注),以及鼻腔喷雾和吸入的溶液、混悬液和喷雾类制剂的化学、生产和控制文件,(2002年7月发布,译者注)。
E.注射剂和眼用制剂
这些制剂有一个共同的特点,即通常为溶液、乳液或混悬液,并且都应无菌。
注射剂代表了一类最高风险的制剂(见表1)。
其中存在的任何污染物(由于污染物与某一包装组件接触,或者由于包装系统不能提供适宜的保护)可能会迅速而且完全地进入患者的体循环。
虽然通常认为眼用制剂的风险比注射剂低,但对眼部的任何潜在危害都需引起重视。
1.注射剂
注射剂可以是以溶液、乳液、混悬液形式存在的液体,或者是需要与某种适宜的介质混合,从而得到溶液或混悬液的干燥固体。
注射剂可分为:
小容量注射剂(SVP),其体积小于或等于100mL;大容量注射剂(LVP),其体积大于100mL19。
对于注射前必须在某种适宜的稀释液中溶解或分散的固体,稀释液可装于同一容器密封件系统中(例如:
双室瓶),或者作为上市包装的一部分(例如:
包含一瓶稀释液的套装)。
小容量注射剂(SVP)可包装于一次性卡氏瓶、一次性注射器、西林瓶、安瓿或软袋中。
大容量注射剂(LVP)可包装于西林瓶、软袋、玻璃瓶,或者在某些情况下,包装于一次性注射器中。
卡氏瓶、注射器、西林瓶、安瓿瓶通常是用I型或II型玻璃,或者聚丙烯材料制成的。
软袋通常是用多层塑料制成的。
卡氏瓶、注射器、西林瓶中的胶塞和垫片,通常是用橡胶材料制成的。
软袋的入口(加药口)和出口(输注口)部件可以用塑料和/或橡胶材料制成的。
软袋还可能会用到外袋,以避免溶剂的损失,并保护软袋系统免受粗暴处置。
包装组件与制剂之间的相互作用有多种潜在的影响。
由于渗透压下降,可引起溶血反应;由于杂质,可引起热原反应;由于吸附或吸收,药物的含量或者抑菌剂的浓度可能会降低。
对于难溶性药物的助溶有着至关重要作用的潜溶剂系统,却也可以作为塑料添加剂的强力萃取剂。
一次性注射器可由塑料、玻璃、橡胶和金属部件组成,而且与由单一材料组成的容器相比,这种多组件的结构发生相互作用的可能性更大。
注射剂应避免微生物污染(无菌性丧失或生物负荷增加),还需要避光或者避免接触气体(例如:
氧气)。
液体基质的注射剂需避免溶剂损失,而无菌粉末或注射用粉末需要避免接触水汽。
对于橡胶组件,能证明该组件符合USP注射剂用橡胶密封件要求的数据,通常被认为是充分的安全性证据。
对于塑料组件,进行USP生物反应性测试得到的数据,通常被认为是充分的安全性证据。
如有可能,应对制剂进行提取物研究。
如果制剂基质的提取特性可以合理地推测与水的提取特性不同(例如:
由于较高或较低的pH,或者由于存在助溶性辅料),那么应采用该制剂作为提取介质。
如果原料药能显著地影响提取特征,则需要使用制剂作为基质进行提取物研究。
如果总提取物的量远远超过用水提的提取物量,那么应进行提取物特性研究。
最好进行橡胶或塑料包装组件的提取物特性定量研究,并定期与新批次的包装组件的数据进行对比。
如有可能,应对提取物物进行鉴定。
对于玻璃组件,按USP容器:
化学耐受性-玻璃容器试验得到的数据,通常被认为是充分的安全性和相容性证据。
在某些情况下(例如:
对于某些螯合剂),玻璃包装组件还需符合额外的标准,以确保包装组件与制剂之间不存在明显的相互作用。
注射器的性能,通常通过确定起动并保持注射器推杆活塞向底部运动所需的力,以及确定注射器输送标示量的制剂的能力来加以说明。
2.眼用制剂
这些制剂通常以低密度聚乙烯(LDPE)瓶装溶液的形式上市销售,瓶子的瓶颈处内置滴管(有时也称为滴管瓶);或者以金属管装软膏的形式上市销售,金属管具有眼科尖头(关于金属管的更详细论述见III.F.2章节)。
由于对塑料包装组件的稳定性方面的顾虑,一些溶液型药品会使用玻璃容器。
会与金属发生反应的眼用软膏,常包装于涂有环氧树酯或聚乙烯塑料膜层的软管中。
大容量眼内用溶液(冲洗用)常包装于玻璃或聚烯烃(聚乙烯和/或聚丙烯)容器中。
美国眼科学会(AAO)告知所有外用眼科药物的盖子和标签已制定统一的色码系统。
申请人应遵循该系统,或者对于任何违反该系统要求的地方,均应提供充分的依据进行说明。
由AAO理事会于1996年6月修订并批准的AAO色码,列于表5。
虽然眼用制剂可认为是外用制剂(见III.F.2章节),但由于眼用制剂要求无菌(21CFR200.50(a)
(2)),在此将其与注射剂分于同一组中,而且其描述、适用性和质量控制部分的内容通常与注射剂的要求相同。
由于眼用制剂在于眼部,其相容性和安全性部分还应说明容器密封系统产生眼部刺激物质的可能性,或者药品中引入颗粒物的可能性(见USP<771>眼用软膏剂)。
更多信息见表4。
表4.注射剂或眼用制剂应提交的信息
描述
容器密封系统整体概述,以及:
对于每个包装组件:
●名称,产品代码,生产商,物理特征
●组成材料(每个材料的名称,生产商,产品代码)
●任何后续的加工处理过程(例如,包装组件的灭菌和去热原)
适用性
保护性:
(视具体情况,对每个组件和/或容器密封系统进行说明)
●光照,如果适用
●反应气体(如氧气)
●水汽透过(粉末)
●溶剂减失(液体制剂)
●无菌(容器完整性)或生物负荷的增加
●管子的密封性或泄漏检查(眼药)
安全性:
(视具体情况,对每个组成材料进行说明)
●所有塑料,合成橡胶,粘合剂等的化学组成.a
●对于人造橡胶封封件:
USP注射剂弹性胶塞测试
●对于玻璃组件:
USP容器:
耐化学腐蚀性测试 -玻璃容器
●对于金属管的塑料组件和涂料:
USP生物反应测试
●如果有理由认为制剂赋形剂的提取性质与水不同(例如由于高或低pH或由于增溶剂),则应将制剂作为提取介质。
●如果提取物的总量显著超过水提的量,则应该提供提取物特征研究。
●对于需经过加热灭菌的塑料或人造橡胶组件,当前通常要求使用适当的溶剂,121℃/1小时的提取物特征研究。
相容性:
(视具体情况,对每个组件和/或包装系统进行说明)
●对于金属管的涂料:
涂层完整性测试
●对于人造橡胶组件:
溶胀效应的评价
●对于塑料组件(包括管涂覆):
USP容器:
理化测试-塑料测试
●对于眼用药品:
微粒和眼部刺激物
●稳定性研究也支持相容性
性能:
(对于组装后的包装系统)
●功能性和/或药物递送
质量控制
对于申请人接收的每个包装系统:
●申请人的测试方法和接受标准c
●尺寸(图纸)和性能指标
●监测大多数塑料和人造橡胶组件的成分一致性(例如推荐周期性与原始提取物特征信息进行比对)
针对供应商提供的每个包装组件:
●生产商放行的标准限度,视具体情况而定
●生产工艺的描述(例如灭菌和去热原规程或验证)
稳定性
●见第III.C.4节
a包括任何用于包装材料生产的的添加剂
b塑料的检测是针对包装组件,而非未成形的树脂。
c注意申请人的接受试验可能包括但不限于:
本表的描述、适应性、质量控制部分下的检验项目。
d见人用和兽用药品申请的无菌工艺验证提交资料要求的指导原则(1994年11月)。
表5.AAO推荐的外用眼用制剂的盖子和标签色码表
分类
颜色
Pantone?
编号
抗感染药
褐色
467
抗炎药/甾体类
粉红色
197,212
扩瞳剂和睫状肌麻痹剂
红色
485C
非甾体抗炎药
灰色
4C
缩瞳药
绿色
374,362,348
β-受体阻断剂
黄色或蓝色a
黄色C
290,281
肾上腺素能激动剂(例如普罗品)
紫色
2583
碳酸酐酶抑制剂
橙色
1585
前列腺素类似物
蓝玉色
326C
aAAO说明,随着新的药物类别的开发,将来可能会对该编码系统进行修改,即将蓝色重新指派给新的药物类别,并仍保持黄色为β阻滞剂。
F.液体基质的口服制剂和局部用制剂,以及局部给药系统
很多种制剂都属于这一类别。
液相的存在意味着材料极有可能会从包装组件向药物制剂转移。
与水性溶液相比,半固体制剂和透皮系统具有较高粘度,并可能会使迁移物质迁移到这些制剂中的速率减慢。
由于广泛的接触,这些制剂中的迁移物的量将主要取决于渗出材料对液体/半固体相的亲和力,而不是其迁移速率。
1.液体基质的口服制剂
典型的以液体为基质的制剂包括酏剂、乳剂、浸膏剂、流浸膏、溶液剂、凝胶剂、糖浆剂、醑剂、酊剂、芳香水剂,以及混悬剂。
这些产品通常不是无菌的,但需对生物负载的变化或是否存在特定的微生物进行监测。
这些制剂通常以多剂量瓶,或单剂量或一次性使用的袋子或杯子包装后上市销售。
该制剂可单独使用,或先与某种相容的稀释液或分散液混合后使用。
瓶子常为玻璃或塑料瓶,常有带衬垫的螺口盖,还可能具有热熔于瓶子上的防拆封签或外盖。
口服固体制剂有时也可使用相同的瓶盖衬垫和内封签。
袋子可为单层塑料或复合材料。
瓶子和袋子还可使用由复合材料制成的外袋。
单剂量杯可由金属或塑料制成,并带有由复合材料制成的热封盖。
液体基质的口服制剂通常需要避免溶剂损失和微生物污染,某些时候还需要避光或避免与反应性气体(例如:
氧气)接触。
对于玻璃组件,能证明该组件符合USP容器:
玻璃容器的数据,可作为安全性和相容性的充分证据。
对于低密度聚乙烯组件,能证明该组件能符合USP容器测试的数据,通常被认为是相容性的充分证据。
USP在通则中没有明确地说明聚乙烯(HDPE或LDPE)、聚丙烯(PP)或复合组件的安全性。
对于液体基质的口服制剂,其塑料包装组件(例如:
HDPE、LDPE、PP、复合组件)的浸出物对患者的暴露量,预期与采用相同包装材料的食品产生的浸出物对于患者的暴露量具有可比性。
基于这一假设,适当地参考《间接食品添加剂法规》(美国联邦法规21CFR174-186)20,在该法规中规定的任何限度都被考虑到的情况下,通常认为组成材料的安全性得到了充分证明。
对于患者仅服用相对较短时间的液体基质口服制剂(急性给药方案),上述假设一般被认为是可行的。
对于患者将长期(例如:
几个月或几年(慢性给药方案))连续服用的液体基质的口服制剂,组成材料符合间接食品添加剂的要求可认为安全,这仅基于:
只有当患者对萃取物的暴露量可以预期不会超过经食物途径的暴露量,或者暴露时间得到毒理学资料的支持。
例如,如果制剂是水性基质,该基质中不含或几乎不含助溶剂(或者其他物质,包括活性成分在内,这些物质与水相比,更易于从塑料包装组件中萃取物质),并且符合间接食品添加剂法规的要求,通常可认为满足安全性要求。
如果制剂含有潜溶剂(或者出于某种原因,如果预期与水相比,其可从塑料包装组件中萃取更大量的物质),那么则需要额外的萃取资料21,用以说明安全性方面的顾虑。
对于液体基质的口服制剂,性能通常不是因素。
更多信息请参见表。
2.局部用制剂
局部用制剂包括:
气雾剂、霜剂、乳剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、糊剂、粉剂、溶液剂,以及混悬剂。
这些制剂通常用于局部(而不是全身)作用,而且通常用在皮肤或口腔粘膜的表面。
局部用药品还包括某些鼻和耳制剂,以及某些眼用制剂。
眼用制剂在III.E.2章节论述。
阴道和直肠制剂如果用于局部作用,也可认为是局部用制剂。
某些局部用制剂是无菌制剂,或需要进行微生物限度检查。
在这些情况下,在确定适宜的包装时,还需要进行额外的评估。
液体基质的局部用制剂通常具有液体或半固体的一致性,并以单剂量或多剂量容器包装(例如:
硬质瓶或罐子、软管、或软袋)的形式上市销售。
粉末制剂可装于顶部为筛形的容器上市销售。
抗菌制剂可作为无菌敷料的一部分上市销售。
还有许多制剂,是以压力气雾剂、手泵喷雾剂的形式上市销售的。
硬质瓶或罐子通常是由玻璃或聚丙烯材料制成的,并带有螺口盖。
相同的瓶盖垫片和内封垫有时也用于口服固体制剂的包装。
软管通常是用金属制成,或有金属内衬的低密度聚乙烯或复合材料制成。
软管根据管口分为密封型和开口型。
对于前者,贮存期间产品不接触管帽。
软管的尺寸通常会根据目标灌装容量进行裁剪。
灌装容量通常采用测定堆密度的方法进行工艺过程控制。
虽然软管可能有内衬层,但通常管帽没有衬垫。
铝管一般具有内衬层。
管的内衬层通常为漆或虫胶,其组成应予以说明。
软管以折叠或卷轧开口端的方式进行密封。
折叠方式(卷缠折叠或鞍形折叠),以及任何密封剂的类型和组成,均应予以说明。
如果软管材料仅通过加热即可自密封,也应予以说明。
如果上市包装包括独立的涂药装置,应对其进行描述。
如果涂药器是密封件的一部分,则可能会接触产品,因此,应视具体情况提供涂药器与制剂的相容性。
敷料包括装于软袋中的绷带材料(例如:
USP的吸水纱布,或USP的纱布绷带)上的制剂。
袋子应保持敷料的无菌和物理稳定性。
与吸入气雾剂不同,局部用气雾剂并非用于吸入。
不需要对喷出的液滴的大小进行精确的控制,剂量通常也不用定量。
可以使用喷雾器将制剂应用于皮肤(局部用气雾剂)或口腔(舌气雾剂),并应说明喷雾器的功能性。
局部用气雾剂可为无菌产品,或者符合微生物限度的接受标准。
当局部用制剂为液体基质
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- FDA 用药 生物制品 包装 容器 密封 系统 指导 原则
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