第11章-吩噻嗪类抗精神病药物的分析.ppt

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氯氮桌中检查的特殊杂质是A.水杨酸B.游离肼C.对二甲氨基本甲醛D.2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮E.间氨基酚1.硝苯地平2.盐酸普鲁卡因3.异烟肼4.阿司匹林5.盐酸去氧肾上腺素A.甲基橙B.邻二氮菲指示液C.淀粉D.酚酞E.中性红滴定法测定以下药物含量时，常用指示剂为：

配伍题：

1.硝苯地平2.盐酸克伦特罗3.劳拉西泮4.异烟肼5.司可巴比妥A.二氢吡啶环B.七元亚胺内酰胺环C.环状丙二酰脲D.吡啶环E.苯烃胺下列药物的分子结构中具有：

配伍题：

教学目标教学目标教学目标教学目标掌握吩噻嗪类药物的结构特征、理化性质；掌握吩噻嗪类药物的鉴别反应；了解吩噻嗪类药物有关物质的检查；掌握紫外分光光度法用于吩噻嗪类药物的含量测定。

呋喃呋喃咪唑咪唑四氮唑四氮唑吡啶吡啶哌啶哌啶嘧啶嘧啶吡唑吡唑吡唑酮吡唑酮吡嗪吡嗪哌嗪哌嗪吩噻嗪吩噻嗪嘌呤嘌呤蝶呤蝶呤苯并二氮杂苯并二氮杂芸芸卓卓二氮杂二氮杂芸芸卓卓喹啉喹啉吩噻嗪类药物的基本结构HX典型药物典型药物PromethazineHydrochlorideChlorpromazineHydrochloride奋乃静奋乃静典型药物典型药物Perphenazine盐酸氟奋乃静盐酸氟奋乃静FluphenazineHydrochloride癸氟奋乃静癸氟奋乃静典型药物典型药物FluphenazineDecanoate盐酸三氟拉嗪盐酸三氟拉嗪TrifluoperazineHydrochloride典型药物典型药物盐酸硫利达嗪盐酸硫利达嗪HClThioridazineHydrochloride典型药物典型药物盐酸二氧丙嗪盐酸二氧丙嗪典型药物典型药物一、结构与性质一、结构与性质

（一）结构分析1.硫氮杂蒽母核

（1）含S、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭具有紫外吸收光谱特征。

（2）硫氮氮杂杂蒽环上硫原子为-2价，具有还原性，易氧化呈色。

（3）硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色。

2.取代基R：

脂烃胺基、哌嗪基，具碱性R：

卤素

（二）性质

（二）性质1.1.紫紫外外吸吸收收光光谱谱本本类类药药物物的的紫紫外外特特征征吸吸收收，主主要要由由母母核核三三环环的的系系统统所所产产生生，一一般般具具有有三三个个峰峰值值。

即即在在204204209nm209nm（205nm205nm附附近近）、250250265nm265nm（254nm254nm附附近近）和和300300325nm325nm（300nm300nm附附近近）。

最最强强峰峰多多在在250250265nm265nm。

22位位上上的的取取代代基基（RR）不不同同，会会引起吸收峰发生位移。

引起吸收峰发生位移。

其其结结构构中中-2-2价价的的硫硫，易易氧氧化化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。

亚砜砜AbsWavelength（nm）氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪二氧化物氯丙嗪二氧化物氯丙嗪一氧化物氯丙嗪一氧化物氯丙嗪及其氧化产物的氯丙嗪及其氧化产物的UV吸收谱吸收谱255nm240nm275nm300nm310nm340nm220nm

（二）性质2.2.红外吸收光谱红外吸收光谱吩吩噻噻嗪嗪类类药药物物随随取取代代基基RR和和RR的不同，产生不同的红外吸收光谱。

的不同，产生不同的红外吸收光谱。

3.3.易被氧化呈色易被氧化呈色4.4.易与金属离子络合呈色易与金属离子络合呈色5.5.碱性（三硝基苯酚生成沉淀）碱性（三硝基苯酚生成沉淀）二、鉴别试验二、鉴别试验请根据所学知识，试分析盐酸氯丙嗪的鉴别试验。

氯丙嗪氯丙嗪ChP（2010）鉴别鉴别

（1）取取本本品品约约10mg，加加水水1ml溶溶解解后后，加加硝硝酸酸5滴滴即显红色，渐变淡黄色。

即显红色，渐变淡黄色。

（2）取取本本品品，加加盐盐酸酸溶溶液液（91000）制制成成每每1ml中中含含5g的的溶溶液液，照照紫紫外外-可可见见分分光光光光度度法法测测定定，在在254nm与与306nm的的波波长长处处有有最最大大吸吸收收，在在254nm的的波波长长处处吸吸光度约为光度约为0.46。

（3）本本品品的的红红外外吸吸收收图图谱谱应应与与对对照照的的图图谱谱（光光谱谱集集391图图）一致。

一致。

（4）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（附录附录III）二、鉴别试验二、鉴别试验如何区别盐酸氯丙嗪和盐酸异丙嗪？

二、鉴别试验二、鉴别试验请根据所学知识，试分析癸氟奋乃静的鉴别试验。

癸氟奋乃静癸氟奋乃静ChP（2010）鉴别鉴别

（1）取取本本品品1520mg，加加碳碳酸酸钠钠与与碳碳酸酸钾钾各各约约0.1g，混混匀匀，在在600炽炽灼灼15152020分分钟钟，放放冷冷，加加水水2ml2ml使使溶溶解解，加加盐盐酸酸溶溶液液（12）（12）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液酸化，滤过，滤液加茜素锆试液0.5ml0.5ml，应显黄色。

，应显黄色。

（2）取取本本品品约约50mg，加加甲甲醇醇2ml溶溶解解后后，加加0.1%氯氯化化钯钯溶溶液液3ml，即即有有沉沉淀淀生生成成，并并显显红红色色，再再加加过过量量的的氯氯化化钯钯溶溶液液，颜色变深。

颜色变深。

（3）取取本本品品，加加乙乙醇醇制制成成每每1ml含含10g的的溶溶液液，照照紫紫外外-可可见见分光光度法测定，在分光光度法测定，在260nm的波长处有最大吸收。

的波长处有最大吸收。

（4）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集光谱集280图图）一致。

一致。

二、鉴别试验二、鉴别试验如何区别奋乃静和盐酸氟奋乃静？

二、鉴别试验二、鉴别试验请根据所学知识，试分析癸氟奋乃静注射液的鉴别试验。

三、有关物质检查三、有关物质检查原料及制剂：

原料及制剂：

杂质来源：

杂质来源：

v生产过程的副产物生产过程的副产物v贮存过程中分解、氧化产物贮存过程中分解、氧化产物检查方法：

检查方法：

HPLC自身高低浓度对比法自身高低浓度对比法对照品比较法对照品比较法酸碱滴定法酸碱滴定法紫外分光光度法紫外分光光度法氧化还原滴定法氧化还原滴定法比色法比色法电化学法电化学法色谱法色谱法四、含量测定四、含量测定

（一）

（一）非水溶液滴定法非水溶液滴定法原料药原料药HClO4在在冰冰醋醋酸酸溶溶液液中中，具具强强氧氧化化性性，可可氧氧化化吩吩噻噻嗪嗪类类药药物物产产生生红红色色的的氧化物，干扰指示剂终点的观察。

氧化物，干扰指示剂终点的观察。

如何排除干扰？

如何排除干扰？

（1）改用中性溶剂）改用中性溶剂

（2）加抗坏血酸）加抗坏血酸（3）电位法指示终点）电位法指示终点含量测定含量测定用非水碱量法测定盐酸氯丙嗪注射液中药物的含量，如何操作？

JP15JP15盐酸氯丙嗪注射液的含量测定：

盐酸氯丙嗪注射液的含量测定：

精密精密量取本品适量（约相当于盐酸氯丙嗪量取本品适量（约相当于盐酸氯丙嗪0.15g0.15g），），置分液漏斗中，加水置分液漏斗中，加水30ml30ml与与20%20%氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液10ml10ml，用乙醚，用乙醚30ml30ml提取提取22次，再用乙醚次，再用乙醚20ml20ml提取提取33次，合并提取液；用水次，合并提取液；用水10ml10ml逐次洗涤上述提取逐次洗涤上述提取液，直至水层遇酚酞不再显红色。

水浴浓缩乙液，直至水层遇酚酞不再显红色。

水浴浓缩乙醚层至醚层至20ml20ml，加无水硫酸钠，加无水硫酸钠5g5g，静置，静置2020分钟，分钟，脱脂棉过滤，乙醚洗涤，合并洗液与滤液，水脱脂棉过滤，乙醚洗涤，合并洗液与滤液，水浴挥干乙醚。

残渣加丙酮浴挥干乙醚。

残渣加丙酮50ml50ml与冰醋酸与冰醋酸5ml5ml使溶使溶解，加溴甲酚绿结晶紫混合指示液解，加溴甲酚绿结晶紫混合指示液33滴，用高滴，用高氯酸滴定液滴定。

并将结果用空白试验校正。

氯酸滴定液滴定。

并将结果用空白试验校正。

盐酸异丙嗪ChP（2010）

（二）紫外分光光度法1.直接分光光度法直接分光光度法盐酸异丙嗪：

片剂与注射剂盐酸异丙嗪：

片剂与注射剂AbsWavelength（nm）氯丙嗪氯丙嗪抗坏血酸抗坏血酸250nm300nm

（二）紫外分光光度法1.直接分光光度法直接分光光度法盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪：

片剂测定波长为：

片剂测定波长为249nm（为为910）；注射液为了）；注射液为了消除抗氧剂维生素消除抗氧剂维生素C（max243nm）对测定的干扰，测定波长改为对测定的干扰，测定波长改为299nm（为为108）。

）。

同理，盐酸氯丙嗪片剂测定波长同理，盐酸氯丙嗪片剂测定波长为为254nm（为为915）；注射液测定）；注射液测定波长改为波长改为306nm（为为115）。

2.萃取后分光光度法萃取后分光光度法盐酸氯丙嗪注射液盐酸氯丙嗪注射液3.萃取双波长分光光度法原理原理:

A12a等吸收双波长消去法示意图等吸收双波长消去法示意图bA待测药物待测药物干扰杂质干扰杂质3.萃取双波长分光光度法

（1）原理）原理在在待待测测组组分分（a）的的最最大大吸吸收收波波长长（测测定定波波长长，1）处处测测定定待待测测组组分分和和干干扰扰组组分分（b）吸吸收收度度的的总总和和；另另选选一一适适当当波波长长（参参比比波波长长，2）测测定定吸吸收收度度，并并使使干干扰扰组组分分在在测测定定波波长长和和参参比比波波长长处处的的吸吸收收度度相相等等，即即，而而待待测测组组分分在这两个波长处吸收度的差值足够大。

在这两个波长处吸收度的差值足够大。

（2）定量依据样品在二波长下吸收度差值（A）：

即，吸收度差值（A）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除。

（3）必要条件干扰组分在两个波长处吸收度相等待测组分在两个波长处吸收度相差足够大（4）应用萃取除去抗氧剂的干扰双波长分光光度法测定排除氧化产物的干扰排除氧化产物的干扰测定波长测定波长254nm参比波长参比波长277nm对照法定量对照法定量（三）比色法1.钯离子比色法反应在反应在pH20.1的缓冲液中进行的缓冲液中进行优点：

优点：

硫酸铈作滴定剂具有高的氧化硫酸铈作滴定剂具有高的氧化电位，且为一价还原；不存在对环电位，且为一价还原；不存在对环取代基的副反应，专属性高。

取代基的副反应，专属性高。

本法既可用于原料，亦可用于本法既可用于原料，亦可用于片剂的测定。

片剂的测定。

（四）铈量法自身指示终点或电位法、永停自身指示终点或电位法、永停法指示终点法指示终点优点：

优点：

钯钯离离子子比比色色法法可可选选择择性性地地用用于于未未被氧化的吩噻嗪类药物的测定。

被氧化的吩噻嗪类药物的测定。

小小结结吩吩噻噻嗪嗪类类药药物物分分析析结构结构有关物质检查：

有关物质检查：

HPLC直接测定：

干扰组分直接测定：

干扰组分萃取后测定萃取后测定等吸收双波长法等吸收双波长法钯离子比色法钯离子比色法母核：

吩噻嗪母核：

吩噻嗪支链：

脂肪胺、卤素支链：

脂肪胺、卤素性质与鉴别分析性质与鉴别分析酸根酸根母核：

氧化、钯离子络合、母核：

氧化、钯离子络合、紫外、红外紫外、红外支链：

碱性支链：

碱性含量测定含量测定酸碱滴定酸碱滴定紫外紫外铈量法铈量法