冬2-出生缺陷和先天性代谢异常及其新生儿疾病筛查-杨建滨-2015.pptx
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冬2-出生缺陷和先天性代谢异常及其新生儿疾病筛查-杨建滨-2015.pptx
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出生缺陷和先天性代谢异常出生缺陷和先天性代谢异常及其新生儿疾病筛查及其新生儿疾病筛查浙江大学医学院附属儿童医院杨建滨E-mail:
主要内容主要内容11细胞遗传学和分子细胞遗传学诊断方法细胞遗传学和分子细胞遗传学诊断方法22新生儿疾病筛查及遗传代谢病新生儿疾病筛查及遗传代谢病33出生缺陷出生缺陷出生缺陷出生缺陷概念:
因先天性因素、遗传因素和不良环境因素等原因,引起患儿出生时有体格残缺或智能落后等疾病的总称。
出生缺陷有些出生时即可发现,有些不能立即发现。
全球出生缺陷现状全球出生缺陷现状全世界每年大约有790万的出生缺陷儿出生最高为820/万(苏丹),最低为397/万(法国)每年有数十万因为母亲暴露环境因素导致的出生缺陷,如酒精、风疹病毒、梅毒、碘缺乏等全球死于出生缺陷的5岁以下儿童每年大约为330万每年大约有320万存活儿童有残疾全球前五位的常见严重出生缺陷全球前五位的常见严重出生缺陷先天性心脏病神经管缺陷血红蛋白病(地贫、镰状细胞贫血)Down综合征葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症(G6PD)这五种缺陷占所有出生缺陷的25%(全部或部分来源于遗传)7000多种出生缺陷被确认(全部或部分来源于遗传)中国出生缺陷现状中国出生缺陷现状80-120万/年出生缺陷儿,发生率达4%-6%每30至40秒出生一名出生缺陷儿给社会和家庭带来沉重负担严重公共卫生和社会问题出生缺陷率增高的原因出生缺陷率增高的原因与我国的监测水平提高有关遗传因素:
最常见的疾病有21-三体综合症、18-三体综合症等环境因素:
生物因素、化学因素、物理因素、药物因素等生物因素:
细菌、病毒等病原体通过胎盘绒毛屏障或子宫颈上行感染胎儿化学因素:
农药、苯氧酸类除草剂,铅、镉、汞、铝等重金属和氯乙烯、丙烯晴等高分子化合物等物理因素:
辐射引起染色体畸变而导致胎儿发生畸形药物因素:
抗肿瘤药在较低剂量时就对胎儿产生较大的损害。
抗菌素类以及大部分抗结核药、激素类和活疫苗等在孕早期及致畸敏感期使用均有致畸危险其他因素:
烟、酒等,大量使用后胎儿发生畸形的危险很大出生缺陷的干预出生缺陷的干预出生缺陷干预分三级一级预防防止出生缺陷儿的发生:
婚检、健康教育二级预防减少出生缺陷和残疾胎儿的出生;产前诊断三级预防新生儿疾病筛查、外科矫正(早发现、早治疗)主要内容主要内容11细胞遗传学和分子细胞遗传学诊断方法细胞遗传学和分子细胞遗传学诊断方法22新生儿疾病筛查及遗传代谢病新生儿疾病筛查及遗传代谢病33出生缺陷出生缺陷细胞遗传学检查诊断染色体病细胞遗传学检查诊断染色体病染色体的形态和类型染色体的显带技术染色体的异常数目的改变和结构的畸变染色体染色体的形态和类型的形态和类型染色体的形态和类型染色体的形态和类型染色体核型:
46,XY染色体显带技术染色体显带技术G-显带(胰酶处理后,Giemsa染色)常规染色体分析高分辨染色体分析荧光Q-带:
QuinacrineMustardN-带(银染)C-显带:
CentromereR-显带:
ReverseT带:
Terminal染色体染色体G-G-带分析带分析高分辨染色体分析常规染色体分析检测范围全染色体组全染色体组G-显带550条带以上300-400条带分辨率3Mb10Mb判定标准10q21/q23/q25的亚带、15q12染色体的主要特征带临床应用多用于染色体结构异常多用于染色体数目异常染色体染色体G-G-带分析带分析高分辨染色体分析的适应征高分辨染色体分析的适应征反复多次流反复多次流产或胚胎停育的夫妻双方或胚胎停育的夫妻双方有有过畸形儿分娩史的夫妻双方畸形儿分娩史的夫妻双方确确认染色体畸染色体畸变的起源(的起源(遗传/新新发生)生)验证其它其它检测平台的平台的检测结果果反复多次流产或胚胎停育的夫妻双方有过畸形儿分娩史的夫妻双方确认染色体畸变的起源(遗传/新发生)验证其它检测平台的检测结果染色体的异常染色体的异常染色体异常达400余种,全国约有360万病儿-21-三体:
Downs综合征-13-三体:
Patau综合征-18-三体:
Edwards综合征-性染色体异常:
Turners综合征、Klinefelter综合征等重度智力低下、多发畸形染色体的异常染色体的异常染色体数目的改变单倍体(n)、多倍体(3n或4n)非整倍体(单体、三体)染色体结构的畸变缺失、重复、易位、倒位环状染色体、等臂染色体标记染色体、双着丝粒染色体等染色体数目的改变染色体数目的改变染色体核型:
47,XX,+21染色体结染色体结构的畸变构的畸变易位(translocation,t)重复(duplication,dup)染色体结构的畸变染色体结构的畸变缺失(deletion,del)倒位(inversion,inv)染色体结构的畸变染色体结构的畸变片段插入46,XX,ins(7;2)(q11.23;q33q35)染色体结构的畸变染色体结构的畸变片段缺失46,XY,del(10)(q22.3q23.1)21-21-三体综合征三体综合征“先天愚型”或“唐氏综合征(Downssyndrome)”,在新生儿中的发病率约为1/600。
临床上有明显的智力和生长发育障碍、特殊面容和多发畸形,其共同的典型特征:
眼距宽、外眼角上斜、鼻根低平、伸舌等痴呆面容和特异的皮肤纹理(通贯手等)。
DownDown氏综合征氏综合征全国约有60万以上每年新增2.66万例每个患者医疗支出45.4万元每年用于抚养、治疗和护理费用超过100亿元,我省年耗资达5亿分子细胞遗传学诊断技术分子细胞遗传学诊断技术荧光原位杂交技术(FluorescentInSituHybridization,FISH)染色体微阵列技术(ChromosomeMicroarrayAnalysis,CMA)荧光原位杂交荧光原位杂交技术原理技术原理荧光原位杂交荧光原位杂交技术技术实验步骤实验步骤染色体制备和变性探针制备原位杂交杂交后洗涤染色荧光检测和荧光显微镜检查FISHFISH探针分类探针分类按核酸性质分类根据探针的核酸性质不同可分为:
DNA探针(临床使用的探针都是以DNA为主)cDNA探针RNA探针寡核苷酸探针FISHFISH探针分类探针分类按染色体上位置分类着丝粒探针(CEP:
ChromosomeEnumerationDNAProbes)位点特异性探针LSI(LocusSpecificIdentifier)染色体涂染探针(WCP:
WholeChromosomePaints)端粒探针着丝粒探针(着丝粒探针(CEPCEP)高度重复序列DNA,重复数百次至数千次,其靶序列通常是在染色体的p11-q11区域及异染色质区域特点:
信号强应用:
(a)标记染色体识别(b)染色体数目异常检测(c)间期细胞遗传学研究和临床诊断着丝粒探针(着丝粒探针(CEPCEP)位点位点特异型探针(特异型探针(LSILSI)标记了荧光信号的DNA片段代表了某一个或几个基因位点的全部序列。
主要用于染色体DNA克隆序列的定位和靶DNA序列拷贝数及结构变化的检测特点:
信号较小应用:
(a)定位DNA片段(b)确定染色体微小缺失与重复(c)间期细胞染色体数目异常诊断位点特异型探针(位点特异型探针(LSILSI)染色体涂染探针(染色体涂染探针(WCPWCP)涂染探针是针对某一整条染色体设计探针,能对整条染色体进行荧光标记,主要用于常规显带技术无法确定的染色体重排和标记染色体的确定特点:
结果容易判读。
然而,整条染色体涂染探针不能分辨同一染色体臂间易位及染色体倒位应用:
(a)染色体数目和结构异常分析(b)白血病及其它肿瘤的染色体诊断和研究IdentificationofaBalancedTranslocationt(6;7)t(6;7)24colourkaryotypeComplexrearrangementsincancercellsFISHFISH的优点的优点快速、简便敏感性和特异性高杂交和检测效率高能够分析分裂相和间期核采用生物素、荧光素标记,更安全可确定恶性细胞的克隆起源或鉴别良恶性细胞多色FISHFISHFISH的局限性的局限性染色体异常的检测取决于能否获得相应的探针不能对整个基因组的染色体数目和结构异常同时进行检测对三体检测的敏感性高于对单体或缺失的检测对实体瘤或淋巴结的石蜡包埋或冰冻切片处理较难要求较高,需要荧光显微镜和图像分析系统WilliamWilliam综合征综合征发病率:
1/20,0007q11.23微缺失弹性蛋白基因(ELN)LIMK1基因临床表现:
主动脉瓣上狭窄(SVAS)智力:
轻到中度智力迟缓特征性个性:
对人友善健谈多语喜欢社交生长发育障碍身高低于正常人颅面部:
小头、眉间潮红、眼裂小、眼周围皮下组织丰满、低鼻梁、人中长、唇厚张口、齿釉质发育不良DiGeorgeDiGeorge综合征综合征发病率:
1/3,000-1/4,00022q11.21-q11.23微缺失临床表现:
先天性心脏病、免疫缺陷、低血钙心血管:
动脉干狭窄、法乐氏四联症、室间隔缺损胸腺:
发育不良或缺如导致细胞免疫缺陷,容易患严重感染性疾病甲状旁腺:
发育不良或缺如导致婴儿患者早期严重低钙、抽搐智力:
轻到中度智力低下其他:
人中短、小颌、耳廓异常染色体微阵列染色体微阵列(CMA)(CMA)技术技术根据芯片设计与检测原理的不同,CMA技术可分为两大类:
基于微阵列的比较基因组杂交(aCGH)技术和单核苷酸多态性微阵列(SNParray)技术。
前者需要将待测样本DNA与正常对照样本DNA分别标记、进行竞争性杂交后获得定量的拷贝数检测结果;而后者则只需将待测样本DNA与芯片杂交,将芯片数据与一整套正常基因组对照资料进行对比即可获得诊断结果。
而设计涵盖CNV+SNP检测探针的芯片,可同时具有CNV和SNP芯片的特点。
SNPSNP芯片检测结果的解读芯片检测结果的解读全染色体组模拟核型图异常染色体详图按照人按照人类细胞胞遗传学国学国际命名体制(命名体制(ISCN)规范描述范描述检测结果:
果:
正常女性:
arr(1-22,X)x2正常男性:
arr(1-22)x2,(XY)x1正常胎儿:
arr(1-22)x2,(XN)x1异常结果:
arr10p15.3p12.33(100,047-18,286,639)x3arr10q26.2q26.3(130,581,093-135,426,386)x1主要内容主要内容11细胞遗传学和分子细胞遗传学诊断方法细胞遗传学和分子细胞遗传学诊断方法22新生儿疾病筛查及遗传代谢病新生儿疾病筛查及遗传代谢病33出生缺陷出生缺陷新生儿疾病筛查新生儿疾病筛查新生儿疾病筛查(neonatalscreening)是指医疗保健机构在新生儿群体中,用快速、简便、敏感的检验方法,对一些危及儿童生命,危害儿童生长发育,导致儿童残疾的一些先天性疾病、遗传性疾病进行群体筛检,从而使患儿在临床上尚未出现疾病表现,而其体内生化、代谢或者功能已有变化时就作出早期诊断,并且结合有效治疗,避免患儿重要脏器出现不可逆性的损害,保障儿童正常的体格发育和智能发育,提高出生人口质量。
新生儿疾病筛查新生儿疾病筛查新生儿遗传代谢病筛查避免生长发育障碍早期确诊早期治疗进行群体筛检先天性疾病遗传代谢性疾病用快速、简便、敏感的检测方法新生儿群体新生儿疾病筛查新生儿疾病筛查意义:
对危害严重的先天性、遗传性代谢病,在新生儿早期,临床症状未表现之前进行普查,通过及时治疗,避免或降低智能落后及残疾发生新生儿疾病筛查是当今国际上早期发现遗传病患儿的有效措施,在降低出生缺陷的三级预防措施中,新生儿疾病筛查是预防效果显著,成本效益最好的一项措施选择筛查的疾病一般符合以下几个标准选择筛查的疾病一般符合以下几个标准疾病危害严重有一定的发病率疾病早期无特殊症状,但有实验室指标能显示阳性有可靠的、适合于大规模进行的筛查方法筛查疾病可以治疗筛查费用低廉我国新生儿疾病筛查疾病谱我国新生儿疾病筛查疾病谱先天性甲状腺功能减低症(CH)苯丙酮尿症(PKU)先天性肾上腺皮质增生症(CAH)半乳糖血症G-6-PD缺乏症听
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- 出生 缺陷 先天性 代谢 异常 及其 新生儿 疾病 杨建滨 2015