刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展.pdf
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中国科学:
化学2010年第40卷第3期:
197209SCIENTIASINICAChimica中国科学杂志社SCIENCECHINAPRESS评述刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展李永勇,董海青,王康,时东陆,张先正*,卓仁禧武汉大学生物医用高分子材料教育部重点实验室,化学与分子科学学院,武汉430072;同济大学先进材料与纳米生物医学研究院,上海200092*通讯作者,E-mail:
xz-收稿日期:
2009-11-29;接受日期:
2009-12-13摘要近十几年来,纳米科学的发展极大地推动了纳米材料在生物医用领域的应用.聚合物纳米粒子由于其独特的性能在药物传递、医学成像等医用领域备受关注.其中,刺激响应型聚合物纳米粒子是一类可以在外界信号刺激下(包括pH、温度、磁场、光等)发生结构、形状、性能改变的纳米粒子.利用这种刺激响应性可调节纳米粒子的某种宏观行为,故而刺激响应型聚合物纳米粒子也被称为智能纳米粒子.因为其特有的“智能性”,刺激响应型聚合物纳米粒子的研究已成为当前生物材料领域的研究热点.本文综述了几类重要的生物医用刺激响应型聚合物纳米粒子,侧重介绍双重及多重刺激响应型聚合物纳米粒子的制备及其生物医学应用.关键词聚合物刺激响应纳米粒子药物载体细胞成像1引言目前纳米科学领域的重要研究方向之一是纳米技术在生物医学领域的应用,随着生物医用纳米材料表现出越来越诱人的应用前景,近年来,全世界纳米技术的研究热点正由半导体芯片领域转向生物医学领域,纳米生物医学技术已经被列入各国的优先科研计划,越来越多的研究经费正在投入这一领域1.聚合物纳米材料引起人们的关注始于20世纪90年代.由于纳米粒子比血红细胞还小许多,因此可以在血液中自由运行.将药物或成像剂负载在纳米粒子中,用于药物传递和疾病诊断,是目前纳米材料在生物医用领域最重要的应用.迄今为止,用于药物输送的纳米材料主要以聚合物为主体.目前文献报道用于药物载体的聚合物纳米粒子大小通常在几纳米到1000纳米之间,具有多种形态结构,药物既可以通过物理包埋、也可以通过化学键合的方式结合到聚合物纳米粒子中.用于药物传递的聚合物纳米粒子主要有以下优势25:
(1)由于尺寸较小,纳米粒子可以较为方便的将药物带入细胞内,从而提高药效;
(2)聚合物有较大的分子量,作为药物载体能使药物在病灶部位停留较长时间,由于药物通常被包封于聚合物内部,因此聚合物还能起到保护药物不会被提前代谢的作用;(3)药物的释放可通过药物在纳米粒子内的扩散或聚合物自身的降解进行控制;(4)聚合物比较容易被化学修饰,因此可以把一些具有靶向作用或具有生物活性的组分结合到聚合物粒子表面;(5)药物释放后载体材料可通过聚合物的降解被排除体外.聚合物纳米粒子用作药物控释载体时,我们希望它同时具有靶向性以及刺激响应性,从而最大限度的降低药物副作用、提高药物的生物利用度6.刺激响应型纳米粒子可以在外界信号刺激下产生物理或化学变化,包括分子链结构、溶解性、表面结构、溶胀、解离等行为.利用的刺激信号可分为物理与化学信号两类,其中物理信号包括温度、电场、磁场、超声等,而化学信号包括pH、离子强度、化学物质等711.这些信号可以从分子水平上改变聚合物分子链之间或聚合物分子链与溶剂的相互作用,从而调控药物的释放.近十几年以来,关于单信号刺激响应纳米粒子领域李永勇等:
刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展198已有大量研究工作,最近不少研究者将双重、甚至双重/多重刺激响应行为引入到同一种纳米粒子,从而设计制备出多功能的纳米药物载体.本文主要综述几种重要的生物医用刺激响应型聚合物纳米粒子,并侧重介绍双重及多重刺激响应型聚合物纳米粒子.2不同响应性的刺激响应型纳米粒子“刺激响应”也经常被称为“环境响应”,“智能”等.其智能行为主要体现在其可以根据外界刺激信号从而产生各种特殊的宏观行为.根据刺激信号的不同,刺激响应型纳米粒子可分为pH、温度、磁场、光、超声、酶、化学物质等类型.其中以pH、温度、磁场、光、超声等最为常见.2.1pH敏感纳米粒子pH敏感纳米粒子是最受关注的纳米粒子之一.这主要是因为人体内各组织的环境pH各有差别,比如人体胃的pH值呈酸性12,13,一般肿瘤组织的pH环境是呈酸性的,大约为6.75,明显低于正常组织的pH7.231417;另外,当纳米粒子进入细胞内部后,粒子会遇到pH值更低的溶酶体和内涵体(pH5.05.5).利用这种pH环境的差异可设计出众多针对肿瘤组织或其他特定器官进行药物传递的pH敏感药物载体1826,并被广泛用于药物、基因、蛋白质等的控制释放2731.pH敏感聚合物的典型特点就是含有可作为质子给体或受体的可电离部分.弱酸性聚合物,比如聚丙烯酸(PAAc),在pH较低时可以接受质子,在pH较高时可以提供质子;而弱碱性聚合物,比如聚4-乙烯基吡啶的性质就刚好相反32.通常的pH敏感聚合物纳米药物载体正是通过在载体中引入pH敏感单元而达到pH响应的目的.随着pH的改变,载体中的pH敏感部分会诱导纳米粒子发生聚集或者溶解,从而调控所负载药物的释放.pH敏感聚合物纳米粒子的一个重要应用就是利用肿瘤组织及细胞内涵体、溶酶体的弱酸性将抗癌药物运送到达肿瘤部位.例如,Kataoka和Park等将阿霉素(ADR)通过pH敏感的腙键连接于聚合物制得了一系列的pH敏感纳米粒子3335.最近Kataoka将阿霉素键合于嵌段聚合物(聚乙二醇聚天冬氨酸,PEG-b-PAsp,结构如图1所示)36.其中ADR与PEG-b-PAsp的连接键可以在弱酸性环境下迅速离解,从而发挥药效,阿霉素是一种广泛使用的抗癌药,同时键接的阿霉素还为两亲聚合物自组装提供了疏水作用,从而使其能够自组装成纳米胶束.研究发现:
在生理pH值下(7.4),该载药聚合物纳米粒子非常稳定,而当pH值降到56之间时(对应内涵体及溶酶体的环境pH),ADR开始迅速释放;进一步的研究显示该载药纳米粒子在TR-I抑制因子存在的情况下可以有效应对多种难处理癌症(比如胰腺癌及弥散型胃癌)的治疗,在作为临床肿瘤治疗药物载体方面显示出广阔的应用前景.另外,Bae等通过引入pH敏感的磺胺药物及组氨酸制备出众多具有良好pH敏感的聚合物纳米粒子24,37,38.这类pH敏感类聚合物药物载体能够在较窄的pH范围内(pH6.57.2)调控对药物的释放.绝大部分的pH刺激响应聚合物纳米粒子随pH的变化,粒子的粒径发生变化或者粒子开始形成或瓦解.最近,Jiang等制备出了一种不同行为的pH敏感纳米粒子39.这种纳米粒子由基于壳聚糖与乙二胺四乙酸的聚合物构成,比较有趣的是其表面电荷及组成根据pH值可以发生可逆变化,类似于某些病毒.2.2温度敏感纳米粒子温度敏感药物载体一般由热敏性聚合物制备而成.此类聚合物都有一个临界溶解温度(CST).在CST温度上下,热敏感聚合物在溶液中会经历一个相转变过程.其转变有两种类型,当低于某个温度时聚合物是水溶性的,但当温度高于此温度时却变成水不溶性的,这种现象称之为具有较低临界溶解温度(LCST).反之,则具有较高临界溶解温度(UCST).其中报道最多的是氮取代的丙烯酰胺类聚合物,最常见的为聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm).PNIPAAm的LCST为32左右,在溶液中具有非常明显的可逆相变过程32,40.由于PNIPAAm的温度敏感性,含有PNIPAAm链段的两亲性嵌段共聚物胶束具有温度敏感性.用于药物输运的温度敏感胶束在人体内除了能通过被动靶向机理产生作用之外,也能通过温敏主动靶向机理产生作用.这方面的研究主要集中在具有亲-疏水结构的温敏嵌段共聚物.例如,采用大单体合成技术可制备PNIPAAm与疏水聚合物的嵌段共聚物4043,在20时,将溶于有机溶剂的嵌段共聚物对水透析,能形成稳定的温敏核-壳结构的聚合物胶束,并可将疏水药物包入胶束的内核中.其中,外壳是温敏的PNIPAAm,内核是疏水聚合物.当改变温度时,中国科学:
化学2010年第40卷第3期199图图1阿霉素键接聚乙二醇-聚天冬氨酸纳米胶束的结构及其在细胞环境下的pH敏感药物释放示意图36PNIPAAm外壳的亲水性可发生改变.在LCST以下,亲水的外壳可阻止内核与生物实体如蛋白质、细胞以及其他胶束的相互作用.而当温度超过LCST时,外壳会突然变得疏水,导致胶束聚集甚至沉淀,从而起到药物释放的“开关”作用,其释药机理如图2所示44.Zhuo等在温度敏感性两亲性载药聚合物纳米粒子方面做了大量的工作4550,包括系统考察了聚合物结构对载药率的影响、核壳交联对聚合物纳米粒子稳定性的影响、引入亲水单体调节纳米粒子的相转变温度、引入靶向配体和其他功能基团等.这类聚合物纳米粒子主要由嵌段、接枝、无规两亲性聚合物制备图图2载药温敏胶束的温度控制药物释放示意图44而来.例如,他们设计合成了Y型及星型共聚物47,49,发现由它们自组装形成的胶束均展现出较高的载药率和持续的药物缓释性,主要归因于它们独特的结构得到的胶束具有松散的疏水性内核.通过将荧光成像剂与PNIPAAm基的聚合物结合,可得到具有荧光性的纳米粒子45.Yang等51制备出了一类基于PNIPAAm的核壳胶束,其LCST正好为生理温度(37).该载药胶束在酸性情况下会产生结构形变,从而可以诱导被包封药物的释放.此外,Gao等52开发了一种基于PNIPAAm接枝三甲基壳聚糖共聚物的温敏纳米粒子,并将其用于基因载体.通过改变温度,比如在25时,该温敏的基因载体转染效果大为提高.2.3光敏感纳米粒子光由于其具有独有的清洁、可远程控制等优点被认为是最理想的控制手段之一,然而利用光作为刺激信号调控纳米粒子行为的工作目前处于起始开发阶段.光刺激响应纳米粒子的制备通常是在聚合物的主链中引入光敏基团,比如偶氮苯,二苯乙烯,三苯甲烷等5356.在光照条件下,以上基团会发生结构、极性等变化并进一步引起整个纳米粒子产生形态变化,从而引李永勇等:
刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展200起药物的释放.以偶氮苯为例,该分子有顺式、反式两种异构体,其构象可以通过光照来控制,在可见光照射下偶氮分子为顺式结构,而顺式结构可以在紫外光照射下转变为反式结构.例如Kim等13以一类末端含有两种光敏基团2-硝基苯酯或偶氮苯的一种枝化分子为前驱体(结构见图3(a),将药物载入其空腔,制备成载药纳米胶囊.研究发现该载药纳米胶囊在紫外光照射下形态发生改变从而明显加速药物的释放(图3(b).Zhao等制备了一系列基于偶氮苯和硝基苯的光敏聚合物纳米粒子5760.例如,他们将偶氮苯引入图图3含光敏基团的枝化分子的结构及其载药纳米胶囊的药物控释示意图13两亲性聚合物的疏水段制得了一类光敏聚合物.在可见光照射下,该两亲性聚合物可以形成胶束,有趣的是作者发现经过紫外光照射后,胶束变成了囊泡,并且该变化是可逆的57.2.4磁敏感纳米粒子磁敏感就是将磁性材料,如最常用的氧化铁包封到聚合物载体中,并对药物进行示踪或者捕捉.具有磁性的聚合物纳米粒子能够在磁场的导向下被引导到靶向部位,然后通过聚合物载体的降解或药物自身的扩散作用将装载的药物缓慢释放出来61.同时,当磁纳米粒子被吞噬到肿瘤组织或特定的肿瘤细胞中后,还可以通过外加磁场提高这些磁纳米粒子的温度,进而加热肿瘤组织达到杀死癌细胞的目的62.2.5超声波敏感纳米粒子超声波在医学中是用于诊断和成像的常用工具.随着医学的发展,超声波响应的药物载体和靶向系统也开始被研究.超声波的应用根据参数设置的不同分为两个类型:
加热型和机械型.需要加热时一般采用连续超声方式,而需要产生机械行为时一般采用脉冲式超声.加热式超声主要是和温度敏感的药物载体联用,对所载
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