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自噬与病毒性肝炎
摘要:
自噬是胞质大分子物质和细胞器在膜包囊泡中降解的生物学过程,具有多种生理功能。
近年研究表明,自噬和病毒性肝炎的发生、发展有密切关系,预示自噬将成为病毒性肝炎研究中的一个新热点。
关键词:
自噬;巨自噬;乙型病毒性肝炎,丙型病毒性肝炎
AutophagyinViralHepatitis
GaoHuikuan
(DepartmentofCardiology,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China)
Abstract:
Autophagyisaprocessofbulkdegradationofproteinsandorganellesincytoplasm.Recentstudiesindicatethatthereisacloserelationshipbetweenautophagyandviralhepatitis.Itprovidesusapromisingavenueforviralhepatitistherapy.
Keywords:
autophagy;macroautophagy;HBV;HCV
自噬,又称为细胞的自体溶解,是真核细胞内特有的一种高度保守的代谢过程,与细胞的生长、发育及细胞稳态的平衡的维持密不可分。
近来有大量文献显示,自噬参与病毒性肝炎的多个领域,本文就自噬及其在病毒性肝炎中的作用作一综述。
1自噬概述
1957年,Clark[1]用电子显微镜观察乳鼠肾脏细胞时发现细胞内一种特殊的吞噬现象。
1962年,AShford[2]用电子显微镜在人肝脏细胞中亦观察此种特殊的吞噬现象。
随后,Duve将该吞噬现象命名为自噬(autophagy)[3]。
自噬是真核细胞内一种特有的高度保守的代谢过程,是指溶酶体对细胞内无用的结构(细胞器、长寿命蛋白质或核酸等生物大分子)进行降解,以此为细胞重建、再生、修复提供原材料,从而实现细胞内物质的再循环及再利用。
自噬的作用主要是清除、降解细胞内受损的、衰老的细胞器和不再需要的大分子物质等,且可以选择性的移除已受损的线粒体。
故而,自噬与细胞的生长、发育及维持细胞稳态密不可分。
自噬有助于细胞内产物的合成及代谢平衡的维持,是某些细胞在缺乏营养的状态下获得能量的主要方式[4,5]。
正常情况下,细胞内自噬维持在一相对较低的水平。
在营养不足、缺血缺氧、感染等应激状态的因素诱导下,细胞可启动自噬途径以降解受损的细胞器和生物大分子,从而起到保护自我的作用。
然而过度的自噬激活可以导致细胞死亡。
此种细胞死亡不依赖于caspase酶(半胱天冬酶),是一种不同于典型的细胞凋亡(即I型程序性细胞死亡)的重要的细胞程序性死亡的形式,被称为II型程序性细胞死亡[6,7]。
通常情况下,自噬先于细胞凋亡,从而可以启动细胞凋亡,而发生细胞凋亡的细胞未能被及时清除时,则会发生细胞坏死(III型细胞死亡)。
根据细胞内成分运输到溶酶体的方式不同,自噬主要分为三种类型:
①巨型自体吞噬(又称大自噬,macroautophagy):
待降解的细胞内结构被包裹在一个双层膜的囊泡结构内(称为自噬小体),自噬小体与溶酶体融合,形成自噬溶酶体,溶酶体酶降解细胞底物;②微型自体吞噬(又称小自噬):
溶酶体通过突出、内陷、分隔等方式直接包裹细胞内待降解的底物;③分子伴侣介导的自体吞噬:
细胞内某些特定的可溶性蛋白质直接通过分子伴侣(如热休克蛋白70)及溶酶体膜上特定的受体—溶酶体相关膜蛋白2A(lysosome-associatedmembraneproteintype-2A,LAMP2A)进入溶酶体中后被降解,此类型是哺乳动物所特有的自噬形式,具有高度选择性,只能降解某些含特定氨基酸序列的蛋白质。
其中,大自噬所能降解的蛋白质种类最广泛,目前越来越多的研究关注大自噬。
本文所介绍的自噬主要是指大自噬。
研究自噬的经典对象是酵母,目前已在其内发现了32种参与调控自噬的自噬相关基因(autophagyrelatedgene,Atg),而且多数可在哺乳动物细胞内找到相应的同源性基因。
自噬的过程主要包括以下四步:
①自噬的活化:
细胞内ATP、氨基酸的感受器—哺乳动物雷帕素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)可以抑制该过程。
mTOR通过其丝氨酸/苏氨酸激酶(Thr/Ser)磷酸化Atg13,磷酸化的Atg13与Atg1-Atg7激酶复合物解离,导致Atg1失活。
营养缺乏时,mTOR活性被抑制,Atg13去磷酸化,重新与Atg1-Atg7激酶复合物结合,进而激活自噬[8]。
此外,Atg6(哺乳动物细胞内为Beclin1)与III型磷酸肌醇3-激酶也参与自噬的激活。
②自噬体的形成:
细胞内形成一“C”形独立双层膜的结构(目前该双层膜来源不清,多数认为内质网的非核糖体区域及高尔基体)。
Beclin1引导自噬相关蛋白定位于双层膜结构上。
此后自噬过程分为两种。
第一种过程是磷脂酰乙醇胺与自噬标记微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associatedprotein1lightchain3,LC3;亦即Atg8)结合,激活Atg7、Atg10、Atg4,PE与LC3结合后会导致LC3由LC3-I向LC3-II转化[9]。
第二种过程是在Atg7与Atg10激活下,Atg12与Atg5共价结合,此后与Atg16非共价结合形成Atg12-Atg5-Atg16复合体。
该复合体招募LC3-II使得双侧膜结构延伸、包绕细胞内成分最终形成双侧膜结构的自噬体[10]。
自噬体形成后Atg12-Atg5-Atg16从自噬体膜上脱落,而LC3-II则会始终留在自噬体膜上。
③自噬溶酶体的形成:
在细胞骨架的驱动下,自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体。
④包含物的降解。
2自噬在肝脏中的生理功能
正常细胞内维持较低水平的自噬可起到“垃圾回收处理”的作用,通过降解已损伤的细胞内成分(线粒体、长链蛋白等)为细胞提供能量,此作用在分裂能力差的细胞(如肝脏细胞、心肌细胞等)中尤为重要[11]。
目前研究发现,自噬与许多肝脏疾病的发生发展密切相关。
Komatsu证实,基础水平的自噬有维持肝脏正常功能的作用。
特异性敲除小鼠Atg7基因阻断自噬后,肝脏明显肿大,肝细胞中异常细胞器及错误折叠蛋白堆积,进而导致肝细胞坏死。
此研究表明,基础水平的自噬对维持肝细胞生理功能方面是不可或缺的[12]。
3自噬与病毒性肝炎
近有研究表明,自噬过程与肝炎病毒感染有着密切的关联,在防御病毒侵染的先天性和后天性免疫系统中也有一定的作用。
乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)可以利用自噬以利于自身生存[13]。
研究[14,15]发现HBV可以增强自噬反应,使用3-甲基腺嘌呤(3-MA)或小干扰RNA抑制自噬会显著抑制HBV的复制,相反,使用雷帕霉素增强自噬会促进HBV的复制。
HBV感染小鼠后肝脏细胞电镜观察发现成熟的自噬体数量增加,同时观察到大量的溶酶体相关膜蛋白1和绿色荧光蛋白标记的LC3的共表达,表明自噬体与溶酶体的融合增加[16]。
。
HBV也能够利用自噬增强自身复制能力,主要在病毒DNA复制和RNA转录阶段起作用,但是自噬通过何种途径增强HBVDNA的复制目前还不清楚[17]。
HCV感染的肝脏细胞中有大量的吞噬泡积聚,而自噬溶酶体的数量却有明显下降,这说明尽管HCV诱导自噬吞噬体,但并不能增强自噬蛋白降解[18,19]。
另有研究发现HCV感染自噬缺陷的肝脏细胞后,病毒的复制、翻译过程受到了阻滞,而细胞摄取和分泌病毒的能力却不受影响,说明HCV复制过程的起始是需要自噬参与的,一旦复制过程开始,抑制自噬不能起到干扰病毒复制的作用[11,20,21]。
4总结和展望
自噬在病毒性肝炎中既有保护性作用又有促进疾病进展作用,但自噬的作用机制尚未完全探明。
如何调控自噬、有效地利用自噬协助病毒性肝炎的预防和治疗任重而道远。
随着对自噬研究的不断深入,自噬在病毒性肝炎的作用机制及具体作用不断显现,选择性提高或抑制自噬可能成为治疗肝脏疾病的一种新的手段。
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[11] GuoJinbo,LiuLei,ZhangXiaolan.Recentadvancesofautoph
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