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绝密版实验设计
第3章实验设计
∙实验设计的特点和分类
∙实验设计的基本要素
∙实验设计的基本原则
∙实验设计的基本内容和步骤
∙常用的实验设计方法
Ø调查研究:
又称观察性研究,以客观、真实的观察为依据,对观察结果进行描述和对比分析来认识事物及其规律的研究方式
Ø实验(试验)性研究:
通常是在观察性研究的基础上,在人为控制实验(试验)条件或对研究事物或现象施加一定干预措施的条件下,所作的进一步研究
例1吸烟与肺癌的关系研究
∙英国两位研究者在1951年开始做了一项吸烟与肺癌关系的队列研究。
以信函的方式调查了59600个医生,收到合格表40701份。
调查内容包括是否吸烟、吸烟年限、吸烟种类、方式、每天吸烟量等。
结果表明吸烟者比不吸烟者患肺癌的危险性增大。
每天吸烟量越大患肺癌危险性越大
在这例中可看到两个明显特点
∙只能“被动”地观察吸烟者与不吸烟者产生的差异来进行推断,而不能对人群进行随机分组;
∙吸烟是客观存在的,不能像做动物实验那样强迫对象接触某些物质
例2研究健康教育能否预防和控制小学生意外伤害发生
方法
1、随机将小学生分为实验组和对照组
2、实验组给予有关预防和控制意外伤害发
生的健康教育措施,而对照组不给予
3、观察一段时间后,比较两组小学生意外
伤害的发生率
Ø调查研究
特点:
⒈研究因素客观存在,非施加的干预因素
⒉一般不能采用随机分配方法平衡混杂因
素的影响
Ø实验研究
特点:
⒈研究因素是研究者施加的干预因素
⒉研究对象接受研究因素的种类和水平
由随机分配决定
一、实验设计的特点和分类
∙调查研究设计和实验研究设计的主要区别:
对研究对象是否进行干预
∙实验研究的特点:
研究者根据研究目的(或研究假设),主动加以干预措施,观察总结其结果,回答研究假设所提出的问题;对受试对象接受何种处理因素或处理因素的水平是随机的
∙分类:
实验研究(experimentdesign,研究对象是动物或标本);临床试验(clinicaltrial,研究对象是人);社区干预试验(研究对象是人)
实验研究举例
脂健乳是否有降血脂的作用
∙首先假设脂健乳可以降低血脂
∙再将条件相近的20只大鼠先用高脂饲料喂养做成高脂血症的模型
∙然后将动物随机分入实验组和对照组,实验组服用脂健乳加豆奶,对照组单纯服用豆奶
∙喂养1月后观察比较两组之间各项血脂指标的差别有无统计学意义,进而得出脂健乳是否具有降低血脂的保健作用的结论
∙从该例中可以看出研究者施加了干预措施,即服用脂健乳和末服用脂健乳(单纯服用豆奶),经过观察总结,验证提出的假设是否正确
二、实验设计的基本要素
例:
用某降压药
治疗高血压病人
观察其血压值的下降情况
基本要素:
处理因素---降压药
受试对象---高血压病人
实验效应---血压值的下降
(一)、处理因素
实验中的处理因素是根据研究目的而施加的特定实验措施(如实验中给予的某种实验药物,实行某种手术),而有时受试者本身的某些特征如性别、年龄、职业、文化程度、婚姻状况、病情程度等也可成为处理因素。
可分为单因素和多因素
(二)受试对象
受试对象可以是人、动物,细胞和血
标本等。
选择时要注意:
●受试对象的纳入标准和排除标准
●选择对处理因素敏感性强的受试对象
●选择依从性好的患者作研究对象
●要注意医学伦理学问题
[案例3-4]某医师进行¡°伤风停胶囊¡±治疗风寒感冒的疗效及用药安全性临床试验,以感冒软胶囊为对照药
∙受试对象为符合中医症侯诊断标准和西医疾病诊断标准的年龄在18~45岁患者
∙纳入标准:
①符合中医伤风感冒诊断标准;②若涉及西医疾病者;应符合中医疾病诊断标准;③发病后48小时内;④年龄在18~45岁者;⑤签署知情同意书者
∙排除病例标准:
①妊娠及哺乳期妇女;②精神病患者;③合并心、脑、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者;④已使用过其它治疗药物者;⑤过敏体质和对本药物过敏者
(三)实验效应
∙实验效应是处理因素作用于受试对象的客观反映和结果,它通过观察指标来表达
∙主观指标和客观指标
选用的指标要尽量客观,观察指标不易受主观因素的影响。
如电生理以及大多数临床化验数据都是客观指标
∙选择灵敏度和特异度高的指标
灵敏度是指某处理因素存在时所选指标能够表现出的效应程度。
灵敏度不高不能充分地反映出处理因素的作用
特异度是指某处理因素不存在时所选指标不显示处理效应和程度。
特异度高的指标更容易揭示处理因素的作用,不易受混杂因素的干扰,减少假阳性
三、实验设计的基本原则
∙随机原则
∙对照原则
∙重复原则
∙均衡原则
1、随机原则
∙目的:
研究者在实验设计时,并不完全知道实验过程中的许多非实验因素,随机误差的干扰在所难免,有必要采用随机化的办法抵消这些干扰因素的影响
∙随机化原则包括两方面
♦随机抽样:
总体中的每一个观察单位都有同等的机会被选入到样本中来。
实验设计中所指的总体已不是泛指的无限总体、而是根据研究假设的要求规定了纳入标准,如实验对象的病情、经济条件等
♦随机分配:
把实验对象随机分入实验组和对照组中,以增强可比性
2、对照的原则
实验研究的目的是验证研究假设是否正确,只有经过比较才能鉴别其真伪,设立对照是比较的基础,没有对照很难说明研究假设是否正确;设立对照也是控制实验过程中非实验因素的影响和偏倚的一种有力措施
∙方法:
将适宜纳入的研究对象随机分入实验组和对照组,使对照组中的观察对象除了实验因素不同外,实验过程中的实验条件和辅助措施都应相同,以便比较所研究总体之间存在的真实差异
♦抵消疾病自愈趋势的影响
♦抵消安慰剂效应
♦抵消疾病预后的其它因素干扰
常见的对照
•空白对照
•安慰剂对照
•实验对照
•标准对照
•自身对照
(1)空白对照
∙定义:
对照组不施加任何处理因素
∙优缺点:
简单易行。
如受试对象是人,易影响实验组和对照组在心理上的差异,从而影响实验结果的真实性
∙临床试验应用前提:
在不便于实施盲法,且尚无有效的疗法时,进行探索性措施的效果评价
(2)安慰剂对照
∙定义:
对照组采用一种外形与实验药物一样,内容为毫无治疗作用的糖丸,称安慰剂。
外形相同是指形状、颜色、味觉都应相同。
使用安慰剂有助于避免对照组病人产生与实验组病人不同的心理作用
∙临床试验应用前提:
目前尚无比安慰剂更好的标准疗法,或在使用安慰剂后对该病预后无不利影响(或影响小)。
用于消除病人心理因素的影响。
安慰剂本身没有效能,但可产生效果或副作用
(3)实验对照
∙定义:
对照组不施加处理因素,但施加某种与处理因素有关的实验因素
∙应用:
当处理因素的施加需伴随可能影响实验结果的其他因素时(赖氨酸+面包)
(4)标准对照
∙定义:
用现有的标准方法或常规方法(已有的,公认效果好的方法)做对照
∙应用:
临床实验中用得较多。
如某种新的检验方法能否取代传统方法的研究;在新药的临床试验中也常用已知效果的药物作为标准对照
(5)自身对照
∙定义:
对照与实验在同一受试者身上进行。
主要分两种情况;同一受试对象分别接受两种不同的处理;同一受试对象处理前后(如治疗前后对比)
∙若实验前后某些环境因素或自身因素发生了改变,并会影响实验结果,应采用交叉实验
各种给药前后肿瘤体积变化
(均数,cm3,每组6只鼠)
3、重复的原则
∙是指各处理组及对照组的例数要有一定数量
∙例数太少的结果?
很可能把某些偶然现象当作客观规律
∙例数太多的结果?
人力物力浪费
∙在保证实验结果具有一定可靠性的条件下,确定最少的样本含量
4、均衡原则
∙又称为齐同原则,指对照组和实验组或各实验组之间,除了处理因素以外,其它一切条件尽可能相同或一致
∙均衡的作用是使受试对象受到的非处理因素的影响完全平衡,使所研究的真实效应显现出来
(四)实验设计的基本步骤
∙建立研究假设
∙明确研究范围(受试对象)
∙确立处理因素(处理因素)
∙明确观察指标(实验效应)
∙控制误差和偏倚
1、建立研究假设
∙选准研究题目:
科学性和新颖性;社会效益和经济效益;可行性
∙确定研究假设:
以口服某种药物预防绝经期妇女骨质疏松症为例
♦主要问题:
口服该药延缓绝经期妇女骨质疏松症是否有效(发病率是否低于对照组)?
♦辅助问题:
(1)该药有无副作用(肝、肾功能损害的情况)?
(2)绝经后2年以内和5年以上服用该药的发病
率是否不同?
2、明确研究范围
∙实验中的三个基本要素为:
处理因素、实验效应和受试对象。
明确研究范围即:
♦明确受试对象所组成的研究总体
♦明确规定本次研究的总体范围
∙如研究某药对高血压患者的降压作用,首先确定原发性高血压的诊断标准以及检查方法,然后根据研究目的,规定排除有心、肾、脑血管等脏器损害的高血压病患者,以便集中观察该药对高血压病的降压效果
∙适宜选入标准:
纳入标准和排除标准
确定适宜选入标准的注意问题1
∙在某些实验中,应注意纳入对处理因素效应反应灵敏的患者作为研究对象,避免无反应对象的干扰
∙如研究某药纠正冠心病患者心率紊乱的疗效,则应选择经常发作心率紊乱的冠心病患者.排除那些几天或几个月发作一次短暂心律失常的患者作为研究对象,因为他们在观察时期内很可能对该药的治疗效果不作出反应
确定适宜选入标准的注意问题2
确定适宜选入标准的注意问题3
∙纳入标推和排除标准应当用条文明确规定成为书面形式,让所有参与研究的医务人员都知道,以便认真执行
∙在总结研究成果时.也应说明本次研究的纳入和排除标准,以便他人引用时参考,并为今后的研究对比提供条件
3、确立处理因素
∙处理因素是根据研究目的而施加的特定实验措施(如实验中给予的某种实验药物,实行某种手术)
∙为了增强可比性,实验通常设立对照措施,如用安慰剂或者用标准药物。
对照也是一种处理措施
确定处理因素时应当注意1
(1)分清处理因素和非处理因素
∙例如,研究综合防治高血压病的效果,处理因案为药物治疗加体育锻炼及单纯药物抬疗;合理调配饮食结构和其它的辅助治疗措施也能缓解症状,有助于康复,但这不是本次研究的处理因素。
研究者应采取各种措施,尽可能使某些非处理因素在所比较的各组中基本相同,以便充分显示处理因素的作用
确定处理因素时应当注意2
(2)处理因素应当标准化
∙处理因素在整个实验过程中保持不变。
如在实验过程中实验药物的批号、剂量应当一致,手术和操作的熟练程度也应当从始到终保持恒定
4、明确观察指标
∙实验中的实验效应主要指处理因素作用于实验对象的反应,这种效应将通过实验中观察指标显示出来。
应选用的指标:
♦客观性强
♦灵敏度高:
贫血(症状、体征、比色法HB,血清铁蛋白)
♦精确性强:
准确性(观察值与真值的接近程度)和精密度(观察值与其平均值的接近程度)
5、控制误差和偏倚
∙误差(error)
∙偏倚(bias):
∙混杂性偏倚(confoundingbias)
(1)误差
实测值与真值之差
∙随机误差:
它是一类不恒定的、随机、变化的误差
∙非随机误差
▪非系统误差:
在实验过程中研究者由了偶然的失误造成的误差、例如偶尔抄写中的错误。
这种误差亦称为过失误差
▪系统误差:
实验过程中产生的一些误差,其值是恒定不变的,或者是遵循一定的规律变化
(2)偏倚
在实验中由于某些非实验因素的干扰所形成的系统误差
∙选择性偏倚:
由于纳入观察对象的方法不正确而产生的偏倚。
防止措施为:
♦纳入和排除标准
♦分层抽样
♦正确设立对照
♦随机化
∙测量性偏倚:
沾染、干扰、依从、失访、记录的失误、心理因素干扰。
防止偏倚的措施:
盲法(单盲、双盲、三盲)、签定实验合同、检查依
从性、注意医德、定期检查研究记录、一致性估计
测量性偏倚的防止措施
∙测量性偏倚:
沾染、干扰、依从、失访、记录的失误、心理因素干扰
∙措施:
盲法(单盲、双盲、三盲)、签定实验合同、检查依从性、注意医德、定期检查研究记录、一致性估计
克服指标观察时偏性的方法:
盲法(blindmethod)
∙单盲受试对象不知道设计者的方案
∙双盲受试对象及实验执行者不知道设计者的方案
∙三盲受试对象、实验执行者、科研主持人或统计分析人员都不知道设计者的方案
(3)混杂性偏倚
∙在总结分析阶段,由于某些非实验因素同时并存的作用影响到观察的结果
∙例如,过去,许多研究表明血清甘油三酯含量越高,患冠心病的危险性越大。
现在的研究表明冠心病还与含量的低密度脂血清中高蛋白胆固醇和低含量的高密度脂蛋白胆固醇有关,它们与冠心病的发生有密切关系。
经用统计方法平衡了这些其它因素的作用后,甘油三酯和冠心病之间的联系就不存在了
第五节实验设计方法
∙随机对照实验(randomizecontroltrial)
∙配对设计(paireddesign)
∙交叉设计(cross-overdesign)
∙配伍组设计
∙析因实验设计
∙拉丁方设计
∙正交设计
1、随机对照实验
randomizecontroltrial
•概念:
是首先将受试对象随机分配到实验组和对照组。
通过比较分析回答研究假设的问题
•统计方法
♦成组设计的两样本均数比较的t检验,相应的秩和检验
♦成组设计的多个样本均数比较,相应的秩和检验
♦两个或多个样本率比较的检验
[案例3-13]某医生欲比较泰勒宁、克洛曲和吗啡治疗食管癌、肝癌及肺癌的镇痛疗效,抽取这三种病的患者180例,分入三个药物治疗组,分配情况见表3-7
[分析]
(1)该试验采用的是完全随机设计方案
(2)分组方法不合理
(3)正确做法:
应将180名患者按病种先分成三类,再依次把每种疾病的病例随机分配到三种药物的治疗组中去,即每个治疗组中的例数均为20例
基本模式
完全随机设计的随机分配方法
∙样本例数20,使用附表2随机排列表
∙样本例数>20,使用附表1随机数字表
例3试将10头动物随机分配到甲、乙两组
∙按某一标志(如体重或就诊顺序)将受试对象从小到大编号
∙随机排列表(P333):
随机指定第4行,舍去10~19的数字,将0~9之间的数字依次录于动物号下
∙按预先规定,将随机数字为单数者分入甲组,双数者分入乙组
动物号12345678910
随机数字6154078392
所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲
例4试将15例实验对象随机分配到甲、乙、丙三组
∙将实验对象从小到大编号(患者的就诊顺序)
∙随机排列表:
随机指定第22行,舍去15~19字,将0~14之间的数字依次录于动物号下
∙预先规定,将随机数字为0~4者分入甲组,5~9者分入乙组,10-14者分入丙组
动物号123456789101112131415
随机数字28146111901047133125
所属组别甲乙丙乙丙甲乙甲丙甲乙丙甲丙乙
分配结果
例5:
试将21头动物随机分配到甲、乙、丙三组
∙将动物按体重从小到大编号
∙从随机数字表或计算器产生21个两位数的随机数:
附表1,随机指定某行,如从第1行开始抄21个两位数,出现重号,要舍去
∙将随机数从小到大排序后得序号R,并预先规定,0~7者为甲组,8~14为乙组,15-21者为丙组
∙如各组例数不相等,可利用R调整各组例数。
如甲、乙、丙组分别为8,8,5例,
则甲组:
1~8;乙组:
9~16;丙组:
17~21
将随机数从小到大排序后得序号R,并预先规定,0~7者为甲组,8~14为乙组,15-21者为丙组
分配结果
2、配对设计(paireddesign)
(1)概念:
是将实验对象按一定条件配成对子,再随机分配每对中的两个对象接受不同的处理方式。
配对的因素是影响实验效应的主要非处理因素
(2)优点:
增强处理组间的均衡性,提高检验效能
(3)统计方法:
配对t检验、Wilcoxon配对法,配对四格表资料的卡方检验
例6试将10对受试者随机分入A、B处理组:
先将受试者编号,如第一对第1受试者编为1.1,第2受试者编为1.2,余仿此
随机指定随机排列表第9行,舍去10~19之间的数字,并规定单数取A、B顺序,双数取B、A顺序
分配结果
3、交叉设计
∙交叉设计是一种特殊的自身对照设计。
它克服了实验前后自身对照由于观察期间各种非实验因素对实验结果的影响所造成的偏倚。
在进行设计时,首先将条件相近的观察对象配对,再用随机分配的方法决定其中之一先采用处理方式A,再用处理方式B;另一研究对象则先用B再用A,结果使得一半对象先接受A再接受B:
另一半对象先接受B,再接受A;两种处理方式在研究过程中交叉进行
两阶段交叉实验设计与方差分析
∙例7:
实验两种不同配方的减肥药物a1和a2,采用交叉设计将20名患有肥胖症的受试者随机分为甲、乙两组,甲组前4周服a1药,后4周服a2药;乙组前4周服a2药,后4周服a1药。
实验结果如下表所示:
∙点评:
应先按体重相近,将20名试验对象配成10对
受试者的体重下降值(kg)
受试者间阶段间处理间X
交叉实验是有三个因素的多因素实验
∙受试者间(包含了处理顺序,如先用何药?
)
∙阶段间:
如前4周、后4周
∙处理间:
如a1药、a2药
交叉实验的适用情况
∙各处理终止后,没有残留效应(carry-overeffect),每两个阶段之间应有清洗阶段或排除时间(washoutperiod)
∙不适用于病程较短的急性病治疗效果的研究
∙由于交叉实验处理间的差别是在受试者内进行比较,容许受试者之间有较大的个体差异,特别适用于不易控制个体差异的临床实验。
如止痛、镇静、降血压等缓解症状的药物或治疗方法间的疗效分析。
可节约样本含量。
∙尽可能采用盲法
4、配伍组设计
(randomizedblockdesign)
∙它是配对设计的扩展,是将实验对象按一定条件组成配伍组,每个配伍组有3个及以上受试对象,再将每一配伍组的各受试者随机分配到各处理组中去。
每个配伍组的例数等于处理组个数
∙增强了各组间的均衡性,进一步控制混杂偏倚
∙常用于随机区组设计的两因素方差分析
例8用配伍组设计方法将20个实验对象随机分配到甲、乙、丙、丁4个处理组
∙将20个实验对象分成5个配伍组,即l一4号为第1配伍组,5¡ª8号为第2配伍组,余类推,接受四种处理方式。
查附表2随机排列表,任意指定5行,如第9至第13行。
每行只随机取数l一4,其余数舍去。
依次将随机数记录于各配伍组的编号下,其随机数即为该受试者应分人的处理组
分配结果
20名实验对象分配的配伍组和处理组
5、析因设计
(Factorialdesign)
∙将两个或多个因素的各个水平进行排列组合,交叉分组进行实验,可用于分析
♦各因素间的交互作用
♦比较各因素不同水平的平均效应
♦因素间不同水平组合下的平均效应,寻找最佳组合。
两药治疗一月后病人红细胞
增加数(百万/mm3)
5、拉丁方设计
∙若实验因素涉及到三个因素,各因素间无交互作用且水平数相等,可用拉丁方设计。
6、正交设计
(orthogonaldesign)
∙当实验涉及的因素在三个或三个以上,且因素间可能存在交互作用时,可用正交设计。
正交实验中各因素的水平数可以相等,也可以不相等。
它利用一套规格化的正交表,将各实验因素、各水平之间的组合均匀搭配,合理安排,可以用较少的、有代表性的处理组合数,提供充分有用的信息,还可以找出较优组合,用以指导实践。
正交实验举例分析
例:
某研究者用大白鼠作实验,观察指标是细胞色素P420,可能影响细胞色素P420量的因素是:
∙因素A
♦1水平(A1):
不用戊巴比妥
♦2水平(A2):
用戊巴比妥
∙因素B
♦1水平(B1):
不用异氟醚
♦2水平(B2):
用异氟醚
∙因素C
♦1水平(C1):
雄性大白鼠
♦2水平(C2):
雌性大白鼠
研究目的
∙根据研究者提出的要求,除了要分析因素A、B、C的主效应外,还要分析交互作用A×B、B×C。
因此起码要求用5列以上的两水平正交表。
L8(27)正交表8:
实验次数;
2:
各因素的水平数7:
最多安排的实验因素及其效应数(包括误差项)
有重复的两水平正交实验
∙上例属于无重复的两水平正交实验
∙如果想增大误差自由度以提高发觉诸因子作用的能力,或者想研究各因子间的所有交互作用,就可采用重复实验的方法,假定把每一号实验都重复三次。
有重复的两水平正交实验
五、确定样本例数含量
∙确定样本含量的意义
∙确定样本含量时应具备的条件
∙确定样本含量的应用范围
∙常用的估计样本含量的方法
1、确定样本含量的意义
∙在估计样本含量时,应当注意克服两种倾向:
(1)片面追求增大样本例数,其结果导致人力、物力和时间上的浪资。
可能引入更多的混杂因素。
(2)另一种倾向是在科研设计中,忽视应当保证足够的样本含量的重要性,使得样本含量偏少,检验效能(Power=l—β)偏低。
∙当阅读专业文献时,对于假设检验的阴性结果(P>0.05),有必要复核样本含量和检验效能是否偏低,以便正确分析假设检验的结论。
2、确定样本含量时应具备的条件
∙估计样本含量可以通过公式计算,也可通过查表,都需事先确定:
(1)检验假设:
确定要比较的两个总体
(2)检验水准
(3)检验效能1
(4)容许误差(两总体间的差值)
(5)标准差(两均数比较时)
(2)检验水准
∙即第一类错误的概率(实际上H0成立,但拒绝了)。
你愿意冒多大的风险(),当你的实验结束时,本来没有差别的两种治疗却得出有差别的错误结论。
(3)检验效能1
∙为第二类错误的概率(实际上H0不成立,但不拒绝)。
如果两种治疗之间确有差别(),你现在有多大的把握能检验出来。
1不宜低于0.75,一般设置为0.90。
(4)容许误差
∙为12或12。
假如两总体(如两种治疗)间确有差别(),差别多大才能被认为有意义,而又不至于错过这差别被发现的机会。
(5)标准差
∙总体标准差或总体率。
根据经验或预实验的样本值来估计。
3、确定样本含量的应用范围
∙设差值=12,期望达到一个预期的检验效能,比如1=1-0.10=0.90,按规定的检验水准如=0.05,需要多大的样本含量。
∙在一次已知的临床试验中(前人的经验总结),已知样本含量N,根据总体的差值估计这次试验的检验效能是否够大。
特别是当假设检验的结果根据0.05作出无统计学意义的“阴性”结论时,研究者面临着犯第II型错误的可能性。
应当考虑总体间的差异是否确实存在,有可能由于检验效能不足。
4、常用的估计样本含量的方法
∙两样本均数比较
∙配对试验和交叉实验
∙样本均数与总体均数的比较
∙两样本率比较
∙配对分类资料(不讲)
∙估计总体
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