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滴丸剂的研究进展
滴丸剂的研究进展
滴丸剂是指固体或液体药物与基质加热熔融成溶液、混悬液或者乳液后,滴入不相溶的冷凝液中,冷凝收缩而制成的制剂。
滴丸剂是固体分散体的一种形式。
滴丸的发展史可以追溯到早在1933年丹麦首次制成的维生素甲丁滴丸,相继报道的有维生素A、AD、ADB1及ADB1C苯巴比妥及酒石酸锑钾等滴丸。
此后由于制备工艺、制造理论尚不成熟,不能解决生产上的问题,无法保证产品质量,因此以后这个剂型销声匿迹了。
直到60年代末我国药学工作者受到西药倍政灰黄霉素制成滴丸的启示,辛勤的作了大量的研究工作后,使滴丸剂的理论、应用范围和生产设备等有了很大的进展,并具备了工业化生产的条件。
1971年我国就上市了芸香油滴丸[1],1977年我国药典开始收载滴丸剂型,使中国药典成为国际上第一个收载滴丸剂的药典。
可以说,滴丸剂已成为我国独有的剂型。
滴丸剂既可供内服、外用和局部使用,亦可制成缓控释制剂,是一种开始引人注目并有良好发展前景的剂型。
1、滴丸剂的种类
1.1速效、高效滴丸
药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。
速效、高效滴丸中,药物以极微小的微粒、微晶或分子状态存在,故能提高难溶性药物的溶出速度及生物利用度,起到速效、高效的作用。
此类滴丸一般采用水溶性基质,如聚乙二醇(PEG4000,PEG6000)、聚氧乙烯吡咯烷酮类(PVP)、泊洛沙姆等[2]。
使其在体内迅速释放药物,迅速缓解症状。
例如复方丹参滴丸和复方丹参的其他剂型相比,具有比表面积大、溶出速率快的特点,其舌下含服,经舌黏膜吸收,直接进入血循环,3分钟起效,可以作为缓解心绞痛的急救药,而复方丹参片为生药磨粉压片,只能口服,起效缓慢[3]。
郭建平等[4]考察了葛根黄酮滴丸和愈风宁心片(主药均为葛根)的兔体内药动学发现葛根黄酮滴丸的AUX0-24为风宁心片的两倍,愈风宁心片的HPLC达峰时间则是葛根黄酮滴丸的两倍,葛根黄酮滴丸药效更快,生物利用度更高。
。
国内联苯双酯的常用制剂为滴丸和片剂,但不同制剂的生物利用度及体外溶出度存在非常显著的差异,滴丸在人体内的生物利用度为片剂的2倍多,临床应用结果表明,联苯双酯滴丸的剂量为片剂的三分之一时,临床疗效无显著差异[5].叶素霞等[5]考察了宁心滴丸和黄杨宁片(其主药都为环维黄杨星D)的溶出度,结果发现,在10分钟时滴丸的溶出度达到85.7%,而片剂只有52.6%,滴丸的溶出量大于片剂,更易于吸收。
雷公藤滴丸是将雷公藤醋酸乙酯提取物、PEG4000、硬脂酸和石蜡按1:
3.60:
0.32:
0.08的比例制成的滴丸,分别应用其及片剂采用随机、平行对照法治疗类风湿性关节炎180例,滴丸组的用量仅为片剂组的1/3,而疗效一致,其副作用却明显低于片剂,明显提高了生物利用度[7]。
1.2缓释、控释滴丸
缓释是使滴丸中的药物在较长时间内缓慢溶出.而达长效。
控释是使药物在满丸中以恒定速度溶出药物.其作用可达数日以上。
缓控释滴丸滴丸能够提高难溶性药物的溶出度,所以是制备难溶性药物缓控释制剂的较好剂型。
如氯霉素控释眼用滴丸以水不溶性、对眼无刺激、熔点较低的无味氯霉素作为缓释基质,实验表明,本品可在眼内恒速释药10天,在泪液中的浓度为199.25mg/l,相当于10天中用氯霉素眼药水不停地以每8.4分钟滴眼一次后的浓度,其治疗沙眼与预防红眼病的效果(有效率99.31%)均优于对照品利福平眼药水(73.85%)[8]。
1.3肠溶滴丸
肠溶滴丸是采用在胃液中不溶而在肠液中溶解的材料作基质制成的肠溶性剂型。
如芸香油滴丸是选用硬脂酸钠做基质,采用上行式滴制设备,用1%硫酸溶液做冷凝液,在滴丸表面形成一层硬脂酸(掺有虫蜡)薄壳而制成的肠溶性滴丸,避免了芸香油滴丸对胃的刺激作用,减少了恶心呕吐等副作用[8]。
酒石酸锑钾滴丸是用明胶溶液作基质成丸后,用甲醛溶液处理.使明胶的氨基在胃液中不溶在肠液中溶解[9]。
1.4包衣滴丸
滴丸剂同片剂、丸剂一样,在需要时可包糖衣、薄膜衣等,,起到同片剂包衣同样的作用,尤其对于聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)这样引湿性强的基质,包衣可以起到很好的防潮作用[10]。
如联苯双酯滴丸[5]。
1.5外用滴丸
滴丸可以根据需要制成各种外用滴丸,在局部如眼、耳、鼻、直肠、阴道等部位起作用。
现在已经有一些药物被开发成耳用滴丸[11-14]、溶液滴丸[15](片剂所使用的润滑剂、崩解剂多为水不溶性,所以通常不能用片剂来配置澄明溶液。
而滴丸可用水溶性基质来配置,在水中可崩解为澄明溶液,如洗必泰滴丸可用于饮水消毒)、牙用滴丸[16]、眼用滴丸[17]等多种形式的滴丸剂。
与液体外用制剂相比,滴丸剂具有局部药物浓度和生物利用度高、稳定性好、作用持久、使用方便等优点。
1.6硬胶囊滴丸
滴制的小丸装入硬胶囊,可以掩盖药物的不良臭味或减小药物的刺激性,也可以提高药物的稳定性。
硬胶囊内也可装入不同释药速度的滴丸,以组成所需释放度的缓释胶囊。
如联苯双酯的硬胶囊滴丸[18]。
1.7干压包衣滴丸
以滴丸为片心,压上其它药物组成的衣层.融合了两个剂型的优点,如:
镇咳去痰的咳必清氯化钾干压包衣片,前者为滴丸,后者为衣层[19]。
1.8脂质体滴丸
脂质体为混悬液体,经研究,用聚乙二醇可制成固体剂型,方法是将10%的脂质体在不断搅拌下加入熔融的聚乙二醇4000中形成混悬液.在倾倒于模型中冷凝成型。
经电子显微镜检查,脂质体仍以完整的形态呈现在固体中,也同样呈现在其水溶液中.若能将模型冷凝改成滴丸的冷凝方式,就可制成脂质体滴丸了[1]。
2、滴丸剂的基质与冷凝液
2.1基质
滴丸的研究是和聚合物材料的发展分不开的,并与之相互促进。
从首次维生素AD滴丸诞生时,其基质是脂溶性的氢化油.到1965年苯巴比安滴丸问世,创用了水溶性基质聚乙二醇4000到现在,基质的选择品种日趋增多。
水溶性基质在滴丸制备中的应用虽比脂溶性的基质要晚20多年,但其应用到目前更为广泛和重要。
2.1.1水溶性基质
主要的水溶性基质有:
聚乙二醇(PEG)4000和6000、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、S-40(聚氧乙烯单硬脂酸脂)、硬脂酸钠、甘油、明胶、尿素、泊洛沙姆(poloxamer)、PEG加表面活性剂、聚醚等[20]。
马云淑 宁朝香[21]采用PEG6000将小青龙汤进行剂型改造制成了小青龙滴丸,增加了载药量,亦可以防止小青龙汤因为时间原因而变质。
李茂星,谢景文,葛欣等[22]采用PEG6000为载体研制芦丁滴丸剂的生产工艺,得到了制备方法简便易行且可靠的芦丁滴丸。
2.1.2非水溶性基质
如硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、硬脂醇、鲸蜡醇、半合成脂肪酸酯等[20]。
于 莲,郑淑琴,焦淑清,郭守志等[23]以硬脂酸等制成了三七固体分散体滴丸,质量可靠,所得滴丸在溶散时限、丸重差异上均符合药典标准。
2.1.3混合基质
使用混合基质的目的在于增大药物溶化时的溶解量.调节溶出时限或溶散时限,有利于滴丸成型。
近年来对水溶性基质的研究出现了由单一的基质向联合载体及加表面活性剂方向的发展趋势[20]。
张兴德、刘汉清[24]采用PEG6000与PEG4000之比为4∶1的混合基质对感冒退热滴丸的滴制工艺进行了优选,得到的滴丸最佳制备工艺。
寇 欣,王雷[25]采用聚乙二醇6000、4000和600为基质,液体石蜡为冷缺剂优化了金莲花滴丸不同基质处方的筛选,得到了理想的滴丸制备工艺。
聚乙二醇加表面活性剂——PEG与S-4O或伯洛沙姆合用可提高生物利用度,也可与HLB值大于12的表面活性剂合用,如吐温-80[26](翻译文章)。
2.2冷凝液
冷凝液的发展是从最先启用的冷凝剂植物油开始的.滴丸的冷凝剂使用过稀乙醇、液体石蜡、稀H2SO4液、甲基硅油等。
一般水溶性基质最常用的冷凝剂是液体石蜡。
上海中药一厂为改进苏冰滴丸成形,首次使用甲基硅油.因其表面张力低·约21×10N/cm2,利于滴度成形;又因粘度较大,可改善滴丸的圆整度,使某些在液体石蜡中成形不好的滴丸.外观得到了改善。
此外玉米油也可作冷凝剂。
水溶性滴丸或含水不溶性物较少的滴丸.用水不溶性冷凝液;缓释、控释、肠溶、胃溶或含水溶物较少的滴丸,用水溶液作冷凝液。
2.2.1油性冷凝液
二甲基硅油,液体石蜡.甲基硅油植物油等。
2.2.2水性冷凝液
水溶液,不同浓度的醇溶液,稀酸溶液等。
3滴丸剂的特点
滴丸是固体分散体的一种形式,选择不同的基质,可以使药物快速溶出,因而有溶出块、生物利用度高、疗效好、副作用小、药物稳定性好以及制备简单、质量易控制等特点。
3.1改变药物溶出速率
选择不同的基质,可以调节释药速度或溶散时限。
选用水溶性基质,可在骤冷的条件下形成固体分散体,药物以分子状态、胶态微晶或亚稳态微粒等高能态形式存在,易于溶出,故能提高难溶性药物的溶出速度及生物利用度,起到速效、高效的作用;选用合适的缓控释辅料或肠溶性基质滴制成丸,可以控制药物的释放,起到缓释或肠溶的作用。
特别是对于一些难溶性药物或生物利用度低的药物,在制备其缓控释制剂时可考虑滴丸剂型,从而可在控制药物释放的同时增加生物利用度。
3.2生产方面
生产设备简单,操作容易,重量差异小,生产成本低,无粉尘,有利于劳动保护。
制备滴丸剂的设备简单,其主要由滴管、保温装置和冷却容器组成。
制备方法是将药物混合于基质中,通过滴管将药液滴入冷凝液中,干燥即可。
因此其工序简单,且无研磨粉碎过程,
不产生粉尘,适合于工业化大生产。
3.3增强药物的疗效及稳定性
可增加药物的稳定性滴丸可将易水解、氧化而分解或易挥发的药物包埋于其中而增加稳定性[27],如舒胸片中川芎挥发油具有行气活血、祛风止痛的功效,但在长期存放过程中,大部分挥发油挥发掉,中国科学院上海分院将其制成滴丸剂后有效减少了挥发油的散失,提高了药物的疗效[28]。
3.4降低药物毒副作用
非甾体抗炎药吲哚美辛疗效确切,但是因为胃肠道刺激性大,影响临床广泛应用。
陆彬等[29]将其制成滴丸,增加溶解度,提高吸收,减少剂量,从而达到减少对胃肠道刺激性的目的。
又如替硝唑,用于治疗厌氧菌感染的口腔疾病,临床疗效显著,但是长期大量应用不良反应较大。
将其制成牙用滴丸,作为一种局部给药剂型仅在病灶部位达到较高浓度,从而降低了全身的不良反应[16]。
4滴丸剂的生产工艺
滴丸制备的影响因素除药物本身外,处方组成、药液温度、滴口内外径、冷却液的温度和黏度、滴距、滴速等均可影响滴丸的外观和内在质量,因此在工艺研究中大多借助人力、物力、时间较省的正交实验优选最佳工艺,例如冯伟华等用正交实验法优选蓝盆花总黄酮滴丸的制备工艺[30],王艳萍等用正交实验法优选一清滴丸的制备工艺[31]。
近年来,国内对滴丸的制备理论进行了深入研究,使滴丸的制备工艺、应用范围和生产设备都有了很大的发展,并具备了工业化生产的条件。
4.1成形
滴丸成形的好坏取决于药液与冷凝液间的黏附力,由铺展系数公式可见:
成形力=σA+σAB-σB,其中σA为药液表面张力,σB为冷凝液表面张力,σAB为所冷凝药液与冷凝液间界面张力。
在成形力为负值时,不能成形;为正值时能成形,成形力愈大,成形性愈好。
选择σB小的冷凝液则成形力大,如二甲基硅油的表面张力比液体石蜡表面张力小,成形性就好。
也可在冷凝液中加入适量的表面活性剂,如聚山梨酯类或脂肪酸山梨坦醇类,以降低σB,改善成形[32]。
4.2丸重
在药液温度和滴速不变的情况下,滴管口的半径是决定丸重的主要因素,但滴管口有一定厚度,文献记载所用管壁厚度为0.3-8.35mm,初滴时,丸重决定于滴出口的内径,随后药液对管壁的湿润面越来越大,最后决定因素转变为外径,因而滴制过程中只能在小量或短时间内获得稳定的丸重。
研究表明,将滴出口的管壁减为0.2mm以下,可使丸重稳定,能够进行工业化生产[32]。
4.3圆整度
影响圆整度的因素很多,液滴在冷凝液中的移动速度越快,就越容易碰成扁形,调节液滴移动速度可以控制球形的扁度。
液滴与冷凝液的相对密度和冷凝液的黏度都能影响圆整度,如用高沸点的石油醚可以降低液状石蜡的黏度和相对密度;用苯二甲酸乙酯(相对密度为1.124)可增加植物油的相对密度;也可通过提高冷凝柱上部的温度以降低黏度,而且冷凝柱上部温度低,会使液滴中带入的一些气泡在溢出时产生空洞或在溢出气泡时所带药液尚未缩回而形成尾巴。
倪健、阎萍在研制舒胸滴丸时就采用梯度冷却法(40-50℃,10-30℃,0-4℃)所得的滴丸圆整度和丸重较好,成品率高[33]。
4.4溶散时限
有不少文献报道滴丸在储存过程中会出现溶出速度变慢的情况,其原因是在熔融状态时药物在基质中形成过饱和溶液,在放置过程中药物由原来的分子或无定型状态逐渐析出结晶而使溶出变慢,一般可以采用降低药物浓度的方法来解决。
有文献报道,灰黄霉素固体分散体在浓度不超过5%时,储存期间不会转变成溶出速度慢的结晶形[34]。
4.5生产设备
传统滴丸制备工艺的影响因素很多,工艺条件选择复杂,难于控制,湖北中医学院研制的MZW型模具定型自动滴丸机,滴制和模具定型相结合,该机主要由带自动恒温夹套的不锈钢滴制罐和能做节拍式周期旋转的不锈钢群模圆盘组成,设有整形、脱模机构和驱动控制装置,能调节控制模盘转速和滴制罐温度,滴制、定型、整形、脱模自动连续完成,简便易控,易操作,其小型机产率约为每小时7200粒,中型机每小时数万粒,能够进行工业化生产[35]。
5质量控制方法
通过工艺研究得到滴丸后需制定鉴别实验、含量测定、服用剂量、溶出度考察等质量标准,对于剂型改变所得的滴丸也由于使用新基质需制定新的质量标准。
如血塞通滴丸用HPLC梯度法测定含量[36],小儿咳喘宁滴丸用薄层扫描法测定盐酸麻黄碱含量[37],强力救心丸滴丸用气相色谱法测定含量[38],宁心滴丸用酸性染料比色法测定含量[39],氢溴酸高乌甲素滴丸用紫外分光光度法测定含量[40];溶出度考察大部分文献用桨法[41],也有的用转篮法[42];质量研究中,服药剂量的制定很重要,尤其是对于制成滴丸后生物利用度提高的药物来说,必须通过动物实验或临床实验来确定用药剂量以达到用药安全。
6中药滴丸
中药滴丸剂是近年来在中药丸剂基础上发展起来的新剂型,它是以中医药学理论为基础,吸取现代剂型之所长,并与其它制剂技术相结合,基本能符合现代制剂“三效”(高效、速效、长效)、“三小”(毒性小、反应小、用量小)、“五方便”(生产、运输、使用、携带、保管)的发展方向,故发展非常迅速,滴丸技术不仅在医药制剂中应用广泛,而且还可用于生
产各种新型保健食品与普通食品[43]。
但是,由于滴丸载药量小,因此,中药要制备滴丸必须精制,富集有效成分或有效部位,这虽然可以使滴丸成分明确,质量易于控制,但因为目前中药有效成分研究,特别是复方配伍变化方面的研究不够深入全面,给滴丸的研究与生产带来很大的难度。
因此目前只能应用于剂量较小药物或处方组成少于4味,不利于该剂型扩大应用范围。
此外,适合滴丸剂特殊要求的基质和冷凝剂品种较少,发展较慢,也限制着滴丸剂的研究和发展[44]。
随着制药工业和新药开发的不断进展,我国中药制剂已从传统经验的工艺水平逐步上升到科学制药水平。
中药滴丸剂的研制常以中药材为起始原料,为了达到疗效高、剂量小的要求,一般药材都需要经过粉碎、提取、浓缩、干燥等过程。
近年来,在多学科互相渗透,有机结合的基础上,这些方面的技术研究已有新的进展[45],如:
药物粉碎中的超微细粉化技术;半仿生提取法、超临界流体萃取法、旋流提取法、加压逆流提取法、酶法提取等浸提新方法、新技术;超滤法、高速离心法、分子蒸馏技术等分离和精制的新方法等等,这些新的研究结果若用于中药制剂生产,将大大改善中药加工的技术水平,提高生产效率,提高中药制剂的质量,也必将促进滴丸剂的发展。
中药滴丸作为一种新型制剂,它的产生与发展是和当代科学技术的进步分不开的。
固体分散技术、包衣技术、包合技术、乳化技术、纳米技术等最新技术的发展与应用,新辅料、新聚合物、新技术的应用等等必将为滴丸剂的发展提供了更为广阔的空间。
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241~243.
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