4肿瘤细胞遗传学.ppt
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肿瘤是一大类疾病,种类在肿瘤是一大类疾病,种类在100100种以上,涉及到人体种以上,涉及到人体的多个脏器和组织的多个脏器和组织据卫生部统计中心近年据卫生部统计中心近年来的统计资料,恶性肿瘤已来的统计资料,恶性肿瘤已居我国城市居民主要死因的居我国城市居民主要死因的第一位,居农村居民死因的第一位,居农村居民死因的第二位。
第二位。
肿瘤肿瘤:
一群生长失去正常调控的细:
一群生长失去正常调控的细胞形成的新赘生物(胞形成的新赘生物(neoplasmneoplasm)n85%85%为癌为癌(carcinoma)(carcinoma)n2%2%为肉瘤为肉瘤(sarcoma)(sarcoma)n5%5%为淋巴瘤为淋巴瘤(lymphoma)(lymphoma)n3%3%为白血病为白血病(leukemia)(leukemia)Whatiscancer?
间叶组织(结缔组织、脂肪、间叶组织(结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、骨、软骨)肌肉、脉管、骨、软骨)造血组织造血组织脾、淋巴结脾、淋巴结上皮细胞上皮细胞上皮细胞上皮细胞致癌因子致癌因子尽管人们都接触各种致癌因子,但并非尽管人们都接触各种致癌因子,但并非人人都发生肿瘤,这表明还存在人人都发生肿瘤,这表明还存在个体的个体的易感性易感性。
个体易感性在很大程度上是遗传因素决个体易感性在很大程度上是遗传因素决定的。
定的。
肿瘤与遗传肿瘤与遗传由此可见:
由此可见:
肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的。
肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的。
Lynch癌家族癌家族部分系谱部分系谱典型的癌家族典型的癌家族G家族:
历经家族:
历经80余年余年(18951976)共共5次调次调查,传查,传7代共代共10个支系,个支系,842名后裔中有名后裔中有95名癌症患者,分别为名癌症患者,分别为结肠癌、子宫内膜癌、腺癌等。
结肠癌、子宫内膜癌、腺癌等。
AldredScottWarthinHenryLynch肿瘤细胞遗传学肿瘤细胞遗传学染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤基因改变与肿瘤基因改变与肿瘤肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说遗传性恶性肿瘤举例遗传性恶性肿瘤举例I.染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤v几乎所有肿瘤细胞都有染色体异常,几乎所有肿瘤细胞都有染色体异常,此乃癌细胞最重要的特征之一。
此乃癌细胞最重要的特征之一。
v染色体受到环境中物理、化学和生物染色体受到环境中物理、化学和生物等因素直接或间接的损伤是发生肿瘤的等因素直接或间接的损伤是发生肿瘤的基础。
基础。
(一一)肿瘤染色体理论的提出肿瘤染色体理论的提出19141914,肿瘤的染色体理论,肿瘤的染色体理论肿肿瘤瘤细细胞胞是是具具有有染染色色体体异异常常的的有有缺陷的细胞缺陷的细胞染染色色体体畸畸变变是是引引起起正正常常细细胞胞向向恶恶性转化的主要原因性转化的主要原因肿瘤细胞来源于正常细胞肿瘤细胞来源于正常细胞TheodorBoveri(二二)肿瘤细胞的染色体异常肿瘤细胞的染色体异常起源细胞起源细胞4646stemlinestemlinestemlinestemline干系干系干系干系sidelinesidelinesidelinesideline旁系旁系突变因子突变因子肿瘤细胞肿瘤细胞8585肿瘤细胞肿瘤细胞8585肿瘤细胞肿瘤细胞4949肿瘤细胞肿瘤细胞4545肿瘤细胞肿瘤细胞8585肿瘤细胞肿瘤细胞8585肿瘤细胞肿瘤细胞8585肿瘤细胞肿瘤细胞6969肿瘤细胞109肿瘤细胞的染色体,受内、外环境因素影响不断发生肿瘤细胞的染色体,受内、外环境因素影响不断发生变异、演化,形成多种不同的核型。
其中,细胞获得增长变异、演化,形成多种不同的核型。
其中,细胞获得增长优势优势,并变成占主导地位的细胞系,称为并变成占主导地位的细胞系,称为干系。
干系。
2.2.肿瘤染色体的结构异常肿瘤染色体的结构异常肿瘤细胞肿瘤细胞断裂断裂缺失缺失环状环状染色体染色体微小体微小体双着丝粒双着丝粒染色体染色体易位易位重复重复标记染色体标记染色体(markerchromosome)markerchromosome)markerchromosome)markerchromosome)超二倍体超二倍体亚二倍体亚二倍体多倍体多倍体1.1.染色体数目异常类型染色体数目异常类型费城染色体费城染色体(Philadelphiachromosome,Ph)1960年年,在美国在美国费城的城的慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病患者骨髓和外患者骨髓和外周血淋巴周血淋巴细胞中,胞中,发现一个一个很小的近端着丝粒染色体很小的近端着丝粒染色体,小,小于于G组染色体染色体,被称被称为Ph染色体。
染色体。
95%原因:
原因:
der(22)t(9;22)(q34;q11.2)易位易位结果果导致致9q+和和22q-(Ph)HenriettaLacksHeLa细胞细胞HeLa细胞基因组细胞基因组tt(99;2222)()()()(q34q34;q11q11)9q+9q+和和和和22q-22q-(Ph1Ph1)()()()(95%95%)14q14q+染色体染色体在在在在90%90%90%90%的的的的BurkittBurkittBurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤(非洲儿童恶性淋(非洲儿童恶性淋(非洲儿童恶性淋(非洲儿童恶性淋巴瘤)病例中可以见到一个长臂增长的巴瘤)病例中可以见到一个长臂增长的巴瘤)病例中可以见到一个长臂增长的巴瘤)病例中可以见到一个长臂增长的14141414号号号号染色体(染色体(染色体(染色体(14141414qqqq+)。
这是一条这是一条这是一条这是一条8888号染色体号染色体号染色体号染色体长长长长臂末端的一段(臂末端的一段(臂末端的一段(臂末端的一段(8888q24q24q24q24)易易易易位位位位到到到到14141414号号号号染色体染色体染色体染色体长臂末端(长臂末端(长臂末端(长臂末端(14141414q32q32q32q32),),),),形成了形成了形成了形成了8888q-q-q-q-和和和和14141414q+q+q+q+两个两个两个两个异常染色体。
异常染色体。
异常染色体。
异常染色体。
c-mycc-mycc-mycc-myc基因易位到基因易位到基因易位到基因易位到14141414号染色体的号染色体的号染色体的号染色体的免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白重链基因重链基因重链基因重链基因附近,置于免疫球蛋白附近,置于免疫球蛋白附近,置于免疫球蛋白附近,置于免疫球蛋白HHHH链基因的启链基因的启链基因的启链基因的启动子控制之下,从而基因转录活性明显增高。
动子控制之下,从而基因转录活性明显增高。
动子控制之下,从而基因转录活性明显增高。
动子控制之下,从而基因转录活性明显增高。
增多的增多的增多的增多的mycmycmycmyc蛋白使一些控制生长的基因活化,蛋白使一些控制生长的基因活化,蛋白使一些控制生长的基因活化,蛋白使一些控制生长的基因活化,最终导致细胞恶变最终导致细胞恶变最终导致细胞恶变最终导致细胞恶变细胞正常细胞正常正正调调信信号号负负调调信信号号抑制增殖,促进分化抑制增殖,促进分化、成熟、衰老和凋亡成熟、衰老和凋亡促进细胞生长增促进细胞生长增殖殖,阻止分化阻止分化细胞异常细胞异常正正调调信信号号负负调调信信号号衰老衰老退型性疾病等退型性疾病等细胞异常细胞异常正正调调信信号号负负调调信信号号肿瘤肿瘤心血管疾病心血管疾病等等癌基因癌基因(oncogene):
能引起细胞恶性转化的基因。
能引起细胞恶性转化的基因。
细胞癌基因细胞癌基因(原癌基因原癌基因)病毒癌基因病毒癌基因病毒所携带的、能使靶病毒所携带的、能使靶细胞发生恶性转化的基细胞发生恶性转化的基因,称为病毒癌基因。
因,称为病毒癌基因。
正常细胞内存在病毒癌基因正常细胞内存在病毒癌基因的同源序列,这类基因被称的同源序列,这类基因被称为细胞癌基因。
为细胞癌基因。
正常细胞内未被激活正常细胞内未被激活的癌基因称为原癌基的癌基因称为原癌基因因(proto-oncogene)II.基因改变与肿瘤基因改变与肿瘤如何发现癌基因的呢?
1910年,洛克菲勒研究院一个年轻的研究员年,洛克菲勒研究院一个年轻的研究员Rous发现,鸡发现,鸡肉瘤细胞裂解物在通过肉瘤细胞裂解物在通过除菌滤器除菌滤器除菌滤器除菌滤器以后,注射到正常鸡体内,以后,注射到正常鸡体内,可以引起肉瘤,可以引起肉瘤,首次提出鸡肉瘤可能是由病毒引起的。
首次提出鸡肉瘤可能是由病毒引起的。
0.2m孔径孔径细菌过不去但病毒可以通过细菌过不去但病毒可以通过从病毒癌基因到细胞原癌基因的研究历程:
从病毒癌基因到细胞原癌基因的研究历程:
Roussarcomavirus,RSVthefirstcancer-causingretrovirus1958年,年,Stewart和和Eddy分离出一种病毒,注射到小鼠分离出一种病毒,注射到小鼠体内可以引起肝脏、肾脏、乳腺、胸腺、肾上腺等多种体内可以引起肝脏、肾脏、乳腺、胸腺、肾上腺等多种组织器官的肿瘤,因而把这种病毒称为组织器官的肿瘤,因而把这种病毒称为多瘤病毒。
多瘤病毒。
多瘤病毒。
多瘤病毒。
5050年代末、年代末、6060年代初,癌病毒研究成了年代初,癌病毒研究成了一个极具想像力的研究领域,主流科学一个极具想像力的研究领域,主流科学家开始进入癌病毒研究领域家开始进入癌病毒研究领域polyomavirus这期间,这期间,Temin发现发现RSV有不同亚型,且引起细胞恶有不同亚型,且引起细胞恶变程度不同,推测变程度不同,推测RNA病毒将其遗传信息传递给了正病毒将其遗传信息传递给了正常细胞的常细胞的DNA。
这与这与CrickCrick提出的提出的中心法则中心法则中心法则中心法则是相违背的是相违背的让事实屈从于理论还是坚持基于实验的结果?
让事实屈从于理论还是坚持基于实验的结果?
VSTeminTeminTeminTemin发现逆转录酶,发现逆转录酶,发现逆转录酶,发现逆转录酶,1975197519751975年获诺贝尔奖年获诺贝尔奖年获诺贝尔奖年获诺贝尔奖TeminCrick修正中心法则DNARNAProteinTranscriptionTranslationReplicationReplicationRe-TranscriptionTemin的实验设计:
的实验设计:
实验设计简单而巧妙:
实验设计简单而巧妙:
实验设计简单而巧妙:
实验设计简单而巧妙:
将合成将合成DNA所需的所需的“原料原料”,即,即A、T、C、G四种脱氧核苷酸,与四种脱氧核苷酸,与破坏了外壳的破坏了外壳的RSV一起在体外一起在体外40的条件下温育一段时间的条件下温育一段时间结果在试管里获得了一种新合成的大分子,它不能被结果在试管里获得了一种新合成的大分子,它不能被RNA酶破坏,酶破坏,但却可以被但却可以被DNA酶所分解,证明这种新合成的大分子是酶所分解,证明这种新合成的大分子是DNA用用RNA酶预先破坏酶预先破坏RSV的的RNA,再重复上述的试验,则不能获得这,再重复上述的试验,则不能获得这种大分子,说明种大分子,说明这个这个DNA大分子是以大分子是以RSV的的RNA为模板合成的为模板合成的19691969年,一个日本学者里子水谷来到年,一个日本学者里子水谷来到TeminTemin的实验室,这的实验室,这是一个非常擅长实验的年轻科学家。
按是一个非常擅长实验的年轻科学家。
按TeminTemin的设想,他的设想,他们开始寻找们开始寻找RSVRSV中存在中存在“逆转录酶逆转录酶”的证据的证据据说,据说,19751975年年TeminTemin因发现逆转录酶而获诺贝尔奖时,因发现逆转录酶而获诺贝尔奖时,BishopBishop懊恼不已,因为早在懊恼不已,因为早在19691969年他就认为年他就认为TeminTemin的的RNARNADNADNA的的“前病毒理论前病毒理论”有可能是正确的,并有可能是正确的,并且也进行了
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