特殊血液净化技术应用于重症新型冠状病毒肺炎的专家共识.docx
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特殊血液净化技术应用于重症新型冠状病毒肺炎的专家共识
摘要
重症新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者有较高的病死率。
细胞因子风暴是COVID-19由轻型转为重症或危重症的病理生理基础。
中国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》指出,对有高炎症反应的重危患者,有条件的可考虑使用血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等体外血液净化技术。
为了更好地指导、规范血液净化技术在重症COVID-19的应用,中华医学会肾脏病学分会与中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会专家组,针对血液净化技术在上述诊疗方案所提出的重症COVID-19患者如何开展血液净化技术治疗进行了充分讨论,制定本共识。
我国新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情防控进入到积极救治重症患者、努力提高救治成功率、降低病死率的阶段。
国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》指出,"对有高炎症反应的重危患者,有条件的可考虑使用血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等体外血液净化技术"。
为了更好地指导、规范血液净化技术在重症COVID-19的应用,中华医学会肾脏病学分会与中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会专家组针对血液净化技术在上述诊疗方案所提出的重症COVID-19患者如何开展血液净化技术治疗进行了充分讨论,制定以下共识。
一、重症COVID-19的发病机制
1.细胞因子风暴:
目前认为细胞因子风暴(cytokinestorm)是COVID-19由轻型转为重症肺炎、由肺脏单一器官损伤转变为多脏器功能障碍(MODS)的重要病理生理基础。
新型冠状病毒感染机体后可能与严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒一样导致机体免疫功能失控,炎性细胞因子过度释放,并形成一系列自我放大的细胞因子激活级联反应,造成肺脏的弥漫性肺泡损伤、透明膜形成、纤维蛋白渗出等损伤表现,严重时形成全身细胞因子风暴并侵及循环系统,进一步引起血流动力学不稳定、休克、弥漫性血管内凝血和MODS[1]。
重症COVID-19患者的白细胞介素(IL)-6、IL-10、肿瘤坏死因子(TNF)α等炎性细胞因子水平明显升高,可能与预后不佳相关[2]。
2.肾脏损害:
研究发现,新型冠状病毒(2019-nCoV)通过膜蛋白血管紧张素转换酶(ACE2)进入细胞。
ACE2在肾组织中的表达约为肺组织中的100倍,主要存在于近端小管上皮细胞,因此推测2019-nCoV对肾脏的直接损害主要是肾小管,这与临床上COVID-19患者多出现轻度蛋白尿相关。
有文献报道,约63%的COVID-19患者出现蛋白尿,27%出现血尿素氮升高,19%出现血肌酐升高,重症患者中约29%合并急性肾损伤(AKI),死亡患者的血肌酐升高更为明显,提示高血肌酐水平是COVID-19预后较差的相关因素[3,4]。
二、特殊血液净化技术在重症COVID-19治疗中应用的理论基础
血液净化技术在重症COVID-19患者的治疗中发挥多方面的作用,可用于重症COVID-19及其并发症的治疗。
除连续性肾脏替代治疗(CRRT)外,血液灌流(HP)、连续性血浆滤过吸附(CPFA)、血浆置换(TPE)(包括双重血浆置换)、血浆透析滤过(PDF)、双重血浆分子吸附系统(DPMAS)等血液净化技术也陆续用于重症COVID-19患者的治疗。
1.CRRT:
目前常用的治疗模式包括连续性静脉静脉血液透析(CVVHD)、连续性静脉静脉血液透析滤过(CVVHDF)和连续性静脉静脉血液滤过(CVVH)。
CRRT通过长时间的持续治疗,有利于维持容量平衡、血流动力学和内环境的稳定,有利于提高中小分子毒素的清除效率、维持体温稳定及营养支持治疗。
因此,CRRT不仅是单纯的肾脏支持,更是危重症患者全身多脏器支持的基础。
2.血浆/全血吸附技术:
CPFA、DPMAS是血浆吸附清除毒素的代表,HP是全血吸附清除溶质的代表,这些吸附技术都在临床中广泛应用。
根据吸附材料的不同,吸附器通过生物亲和作用及物理化学亲和作用来特异性或非特异性地清除血液中的物质。
在重症COVID-19的治疗中,血浆/全血吸附技术被应用于炎性细胞因子的吸附清除,并取得了一定的疗效。
3.血浆置换:
血浆置换通过分离、弃除患者血浆或有害血浆成分,全面清除患者体内大、中、小各类相对分子质量的毒素,是各种血液净化技术中清除毒素最为全面的。
同时,补充正常人或康复者血浆有益于改善凝血异常、免疫紊乱等。
因此,血浆置换也可用以重症COVID-19患者以清除相对分子质量较大的炎性介质。
三、特殊血液净化技术在重症COVID-19治疗中的选择及注意事项
治疗重症COVID-19患者时,血液净化技术的选择应以患者的病理生理改变为基础,以临床治疗目标为核心,兼顾各种治疗技术的优缺点,在适当的时机为患者选择最优的治疗方案[5]。
1.为了维持内环境稳定,建议CRRT治疗指证应以非肾脏适应证为主;为了防治细胞因子风暴,可适当早期介入。
COVID-19早期合并AKI不常见。
但由于重症COVID-19患者具有细胞因子风暴剧烈、常合并MODS等特点,CRRT的非肾脏适应证建议考虑以下几个方面:
(1)持续性炎症性发热,给予糖皮质激素治疗仍不能控制;
(2)合并急性呼吸窘迫综合征(ARDS);(3)合并右心衰竭;(4)内科保守治疗无法纠正的高钠血症;(5)容量超负荷,或尿量不能满足药物输注及能量补给的需求;(6)利尿剂抵抗;(7)联合体外膜肺氧合(ECMO)治疗[6]。
重症COVID-19患者因肺泡大量黏性渗出、肺间质炎症和肺水肿、肺实变导致肺循环阻力升高,易发生右心功能不全,同时也常合并不同程度的左心功能异常,以及由于血管通透性增加造成的血管内有效容量下降等,这些因素共同导致患者可耐受的容量窗急剧缩小。
因此,当出现ARDS、右心衰竭、容量超负荷的初期,即应启动CRRT实行三级容量管理,以更好地支持心肺功能。
ECMO是危重症COVID-19患者重要的呼吸支持手段,但有证据提示其可能促进体内细胞因子释放加重患者炎症反应[7,8]。
观察ECMO早期联合CRRT能否改善患者预后的相关临床研究已在进行中。
鉴于细胞因子风暴是重症COVID-19患者的重要病理生理改变之一,故建议将ECMO治疗作为重症COVID-19患者启动CRRT的非肾脏适应证之一。
2.建议CRRT应选择以对流为主的治疗模式,并适当提高置换量。
为了更有效的清除炎性细胞因子应选择以对流为主的CVVH、CVVHDF或高容量血液滤过(HVHF)等治疗模式。
为了提高细胞因子的清除效率,在充分、有效抗凝的基础上,即使滤过分数超过25%,仍建议适当提高对流剂量。
CRRT剂量应根据临床治疗目标调整,如果以维持容量平衡为主要目标,治疗剂量应相当于后稀释置换量20~25ml・kg-1・h-1;如果以清除炎性细胞因子为主要目标,治疗剂量应大于相当于后稀释置换量35ml・kg-1・h-1。
应注意到,高对流剂量会增加中小分子营养物质、药物的清除,因此需根据治疗模式调整药物特别是抗菌药物的应用,并增加患者热量(20~30kcal・kg-1・d-1)、蛋白质(1.5~1.7g・kg-1・d-1)、氨基酸(1.5~1.7g・kg-1・d-1)的补给[9]。
3.建议CRRT应选择生物相容性好的膜材,应用碳酸氢盐置换液。
生物相容性低的膜材料可能诱发炎症反应,应避免使用。
有研究认为,AN69膜(包括oXiris)血滤器具有一定的吸附炎性细胞因子的作用,因此使用AN69膜血滤器或许更好地减轻患者炎症反应,改善预后[10]。
应根据患者的体表面积选择膜面积大小合适的血滤器。
重症COVID-19患者常合并肝功能异常,应使用碳酸氢盐置换液。
4.建议在COVID-19炎症早期、促炎性细胞因子占据主导时开始应用全血/血浆吸附。
目前临床上常用的细胞因子吸附柱均为非特异性吸附柱,无法特异性清除促炎性细胞因子。
当患者出现以促炎性细胞因子为主的表现时,建议启动全血/血浆吸附治疗:
(1)持续性炎症性发热,给予糖皮质激素治疗仍不能控制;
(2)IL-6/IL-10比值进行性升高,或IL-6等促炎细胞因子水平持续升高[11,12]。
治疗早期,细胞因子水平较高时,可每12h进行一次吸附治疗,随着炎症反应的改善逐渐减为每24h一次。
当患者体温逐渐降至正常、IL-6/IL-10比值进行性下降时,提示抗炎性细胞因子将逐渐代替促炎性细胞因子而占据主导地位,应停止细胞因子吸附治疗。
由于在细胞因子吸附治疗时会损失一定量的白蛋白,因此建议在细胞因子吸附治疗后补充白蛋白。
5.建议条件许可时,可考虑为重症COVID-19患者进行血浆置换治疗。
《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》建议,"对有高炎症反应的重危患者,有条件的可考虑使用血浆置换等治疗"。
国内有一些医疗中心应用血浆置换治疗重症COVID-19,并取得了良好的疗效。
但从其他临床资料来看,无论是同样以细胞因子风暴为核心病理生理改变的嗜血细胞综合征(包括巨噬细胞活化综合征),还是脓毒症合并MODS,血浆置换均未能明确缓解病情或改善预后,因此美国血浆置换协会将嗜血细胞综合征(包括巨噬细胞活化综合征)和脓毒症合并MODS归为血浆置换的Ⅲ类适应证,即"尚未明确血浆置换的有效性,应个体化选择"[13]。
本共识不建议对重症COVID-19常规开展血浆置换治疗,但在有条件的中心,可谨慎尝试在重症COVID-19患者中使用血浆置换治疗。
单重血浆置换每次置换1.5个血浆容量,双重血浆置换后可输注200~400ml康复期血浆或新鲜冰冻血浆。
在应用血浆置换时应注意对药物的给药时间及剂量进行适当的调整。
6.建议联合使用以CRRT为基础的多种血液净化技术,如CRRT加全血吸附或CRRT加血浆吸附等。
虽然高剂量CVVH或CVVHDF对炎性细胞因子有一定的清除作用,但对于重症COVID-19患者机体所产生的大量炎性细胞因子,其清除能力有限。
过度提高CVVH的剂量可能增加凝血、血流动力学不稳定等风险。
因此,建议在CRRT稳定容量平衡的基础上联合应用全血或血浆吸附技术,以进一步增加对炎性细胞因子的清除作用[14,15]。
进行血浆吸附时常需暂停超滤,可能导致治疗期间容量失衡。
因此,选择CRRT加全血吸附较血浆吸附可能更有利于血流动力学稳定,但需警惕血细胞成分破坏的风险。
四、血管通路
(一)无ECMO时的血管通路选择
1.建议首选中心静脉导管作为重症COVID-19血液净化治疗的血管通路。
(1)无功能良好的血管通路的重症COVID-19患者,建议选择无隧道无涤纶套透析导管(NCC)作为血管通路。
由于重症COVID-19患者病情危急,放置带隧道和涤纶套导管(TCC)过程较NCC繁琐,且技术普及度不如NCC,需花费更多精力和时间,增加了操作者暴露风险。
因此,建议重症COVID-19患者的血液净化治疗通路首选NCC。
但如果患者需要较长时间进行血液净化治疗,如预计超过1个月,在条件许可时应更换为TCC[9,16,17]。
(2)有功能良好的TCC的维持性血液透析患者合并重症COVID-19时,可以TCC作为COVID-19救治期间的血管通路,使用时注意规范操作以降低感染发生率。
(3)有功能良好的自体动静脉内瘘(AVF)或人工血管动静脉内瘘(AVG)的维持性血液透析合并重症COVID-19患者,建议另置NCC作为COVID-19救治期间的血管通路,一般不建议使用AVF或AVG。
以AVF或AVG作为CRRT的血管通路,增加通路急性血栓形成、感染、出血等风险,因此不建议使用。
对于仅需要短时日间血液透析/滤过(治疗时间6~10h)或血浆置换、血液灌流、血液/血浆吸附等血液净化治疗的患者,可在保障安全前提下使用AVF或者AVG作为血管通路。
使用AVF或AVG时,建议使用透析套管针作为穿刺针。
2.导管入路的选择:
建议选择股静脉或右侧颈内静脉作为入路,尽量避免选择左颈内静脉或锁骨下静脉为入路。
重症COVID-19患者导管入路的选择应综合考虑气管切开、气管插管、呼吸面罩等辅助通气装置的影响,以及现有和既往各种用途的血管通路等情况,选择合适的导管入路。
合理分配患者各种血管通路的分布,避免输液用中心静脉导管与血液净化用导管和/或ECMO引血端导管共同位于下腔静脉或上腔静脉,防止药物进入循环后首先流经CRRT血滤器和/或ECMO氧合器而造成药物不必要的损失。
俯卧位通气对不同位置导管功能的影响无差异。
3.导管的建立:
(1)建议术者行三级防护,遮挡患者口鼻,减少操作人员暴露风险。
(2)建议由技术熟练的医师进行置管操作,以提高成功率,减少并发症及暴露风险。
(3)建议使用超声实时引导下进行中心静脉导管置管操作。
4.建议导管使用前进行放射影像学检查,观察导管位置及判断有无置管并发症。
(二)有ECMO治疗时血管通路的选择
在无ECMO-CRRT一体机时,血液净化用血管通路多选择将管路连接于ECMO通路,亦可选择重新穿刺置管。
关于CRRT与ECMO的最佳连接方法,目前没有明确的建议,在具体的临床实践中,决策通常取决于现场治疗医护人员和工程师的专业知识、熟悉程度、CRRT机型以及技术的可行性。
无论是何种连接方法,CRRT循环血液应在氧合器之前回到ECMO回路[18,19]。
五、抗凝技术
1.无ECMO时抗凝方案选择:
CRRT抗凝治疗方案应在充分评估患者的潜在风险和获益的基础上,根据本单位的经验选择相对安全、有效的抗凝方式。
(1)对于无明显出血风险、凝血功能基本正常、或未接受全身抗凝治疗的患者,建议采用低分子肝素抗凝或普通肝素抗凝,无明显枸橼酸抗凝禁忌者,可采用局部枸橼酸抗凝,必要时可考虑低分子肝素或肝素与枸橼酸联合使用。
低分子肝素可给予60~80IU/kg静脉注射。
血液灌流、血浆吸附或血浆置换等短时治疗无需追加剂量,CRRT时需要追加剂量。
有条件时,可监测血浆抗凝血因子Ⅹa活性,并根据测定结果调整剂量。
对于已接受低分子肝素或肝素全身抗凝的患者,行CRRT时应减少或停用低分子肝素或采用局部枸橼酸抗凝。
(2)对于合并活动性出血或出血风险增加的患者,建议先评估有无枸橼酸抗凝禁忌,然后选择枸橼酸局部抗凝或无肝素治疗。
无枸橼酸抗凝禁忌者,首选局部枸橼酸抗凝。
应用局部枸橼酸抗凝时,需要根据患者实际血流量、滤器后钙离子浓度及机体内钙离子浓度调整枸橼酸钠和钙剂的输入速度。
存在枸橼酸使用禁忌者,可采用无肝素治疗。
(3)对于肝素类药物过敏或肝素诱发血小板减少症的患者,建议先停用肝素,无枸橼酸抗凝禁忌者采用局部枸橼酸抗凝,或存在枸橼酸抗凝禁忌者可使用阿加曲班抗凝[20]。
2.与ECMO联用时抗凝方式选择:
ECMO主要以全身肝素化为主要抗凝方式,故目前普遍认为CRRT过程中可不再使用抗凝剂[21]。
3.为了延长血滤器使用寿命,在热量供给时,建议选择葡萄糖为主、脂肪乳为辅的能量供应方式。
如果必须使用脂肪乳时,建议监测患者血脂水平在正常范围,避免高脂血症导致的血滤器使用寿命缩短。
六、血液净化治疗期间药物剂量的调整
CRRT、血浆置换、全血/血浆吸附等多种血液净化技术对多种药物有不同程度的体外清除作用,可能影响这些药物的治疗效果,需对这些药物的给药频次或单次给药剂量进行调整。
理想条件下应通过严密监测血药浓度指导剂量调整以达到最佳治疗效果,但受限于客观因素,接收COVID-19治疗的多数医院还没有开展药物浓度监测。
1.在重症COVID-19患者进行CRRT时,建议判断所给予的药物是否需要进行剂量调整。
COVID-19患者进行CRRT时,建议从药物的肾脏排泄率、表观分布容积、血浆蛋白结合率及肾小球滤过率等几个方面综合评估,判断某种药物的剂量是否需要调整。
附件1和2列出COVID-19患者治疗常用药物在CRRT过程中的剂量调整建议。
对于现阶段无法给出在CRRT中的精确剂量的药物,应从以上几个方面进行评估,判断药物剂量是否需要调整。
对于浓度依赖性药物应通过调整给药频次使药物浓度达到最佳治疗浓度;对于时间依赖性药物则应通过调整单次给药剂量达到最合适的药物暴露时间。
2.在进行血浆置换、全血/血浆吸附时,建议根据药物的血浆蛋白结合率、药物半衰期等特性酌情调整。
重症COVID-19患者行血浆置换治疗时会丢弃部分血浆白蛋白,进行全血/血浆吸附时吸附剂的非特异性吸附会造成部分白蛋白的丢失,因此对部分血浆蛋白结合率较高的药物有一定程度的清除作用。
故应在进行血浆置换、全血/血浆吸附后,根据药物的血浆蛋白结合率、药物半衰期等特性酌情调整。
七、感染防控措施
1.建议在隔离重症监护室为重症COVID-19患者进行血液净化治疗,并严格执行隔离重症监护室的感染防控措施。
2.血液净化治疗相关的防控措施:
(1)建议由技术熟练的医师和护士进行操作,及时处置导管功能不良,减少治疗过程中的干预,避免不必要的暴露。
(2)建议用含氯消毒剂擦拭血液净化设备机器表面及治疗车、治疗台等物表。
(3)建议每班次对运行中的设备进行表面消毒。
未被患者血液、体液、分泌物污染时,采用1g/L含氯消毒剂擦拭消毒,作用30min,清水擦净;如遇污染,用吸湿材料去除可见污染,采用2g/L含氯消毒剂擦拭消毒,作用30min,再清水擦净。
(4)建议每次治疗结束后对设备进行终末消毒。
八、医疗废物管理
1.建议将CRRT废液按照传染病医疗机构污水进行管控,禁止将废液直接排放或处理未达标排放。
2.建议血液净化治疗废弃的管路、滤器、灌流器等医用耗材的处置,按照《医疗机构内新型冠状病毒感染预防与控制技术指南(第一版)》执行。
血液净化治疗结束后,废弃的管路、滤器、灌流器等医用耗材应置于双层黄色医疗废物袋,分层鹅颈式封扎,有效封口,包外标签应注明"新冠"警示标识。
离开污染区前,应当对包装袋表面采用1000mg/L的含氯消毒液喷洒消毒(注意喷洒均匀)或在其外面加套一层医疗废物包装袋[22]。
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