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作用机制与此同时,肝脏合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白,因此理论上华法林有致凝的可能性,但在多数情况下,华法林抗凝的作用占优势。
华法林的药化结构临床上最常用的香豆素类抗凝药物,为两种光学同分异构体R型和S型的消旋体(racemic)混合物,其中S异构体的抗凝作用比R异构体更强5倍。
令人惊奇的华法林对映体间的相互作用KunzeKunze研究表明,在人体肝脏微粒体中研究表明,在人体肝脏微粒体中R-R-体竞争性体竞争性地抑制地抑制S-S-体的羟化代谢,相反,体的羟化代谢,相反,S-S-体是体是R-R-体的弱抑体的弱抑制剂。
这增加了药物相互作用的复杂性。
一些药物制剂。
一些药物虽然对药理活性强的虽然对药理活性强的S-S-华法林清除无直接影响,但华法林清除无直接影响,但若它能抑制若它能抑制R-R-华法林的清除,则会连锁反应似地对华法林的清除,则会连锁反应似地对S-S-华法林的代谢产生有显著临床意义的影响。
例如,华法林的代谢产生有显著临床意义的影响。
例如,西咪替丁抑制西咪替丁抑制R-R-华法林的清除,而对华法林的清除,而对S-S-体几乎无影体几乎无影响。
但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法响。
但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝特性。
然而非活性体林的抗凝特性。
然而非活性体R-R-体的累积不会导致体的累积不会导致华法林药理活性的增强,这个奇怪的现象可用上述华法林药理活性的增强,这个奇怪的现象可用上述连锁反应似地连锁反应似地R-R-体抑制体抑制S-S-体羟化的机制来解释体羟化的机制来解释药代动力学胃肠道吸收快,生物利用度高,健康人口服胃肠道吸收快,生物利用度高,健康人口服9090分分钟后血浆浓度达高峰。
钟后血浆浓度达高峰。
华法林半衰期为华法林半衰期为36-4236-42小时,与血浆蛋白(主要是小时,与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合,在肝脏中储积。
白蛋白)结合,在肝脏中储积。
华法林在肝脏蓄积,几乎完全通过肝脏代谢清除,华法林在肝脏蓄积,几乎完全通过肝脏代谢清除,但两种异构体的代谢途径不同,华法林代谢产物但两种异构体的代谢途径不同,华法林代谢产物只有微弱的抗凝作用。
华法林主要通过肾脏排泄,只有微弱的抗凝作用。
华法林主要通过肾脏排泄,很少进入胆汁,只有极少量华法林以原形从尿排很少进入胆汁,只有极少量华法林以原形从尿排出,因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂出,因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。
量。
影响药效的因素遗传因素
(1)
(1)编码负责华法林编码负责华法林SS异构体氧化代谢的肝脏微粒体酶细胞色异构体氧化代谢的肝脏微粒体酶细胞色素素P4502C9P4502C9的基因变异,单独这些基因的多态性就可以导的基因变异,单独这些基因的多态性就可以导致个体华法林的需要量降低,并且这些基因突变也与临床不致个体华法林的需要量降低,并且这些基因突变也与临床不良反应增加有关;
良反应增加有关;
(2)
(2)有个体存在遗传上的华法林抵抗,需要比平均高有个体存在遗传上的华法林抵抗,需要比平均高552020倍的剂量才可以达到同样的抗凝效果,这些个体华法林受体倍的剂量才可以达到同样的抗凝效果,这些个体华法林受体的亲和性发生改变,需要更高的血浆华法林浓度才能达到抗的亲和性发生改变,需要更高的血浆华法林浓度才能达到抗凝效果;
凝效果;
(3)(3)因子因子IXIX肽原的变异导致在华法林治疗过程中因子肽原的变异导致在华法林治疗过程中因子IXIX选择选择性地显著下降,而凝血酶原时间性地显著下降,而凝血酶原时间(PT)(PT)并无明显延长。
因子并无明显延长。
因子IXIX活性降低到正常的大约活性降低到正常的大约1%1%3%3%,而其他,而其他VKVK依赖性凝血因依赖性凝血因子降低到正常的子降低到正常的30%30%40%40%,已经报道了因子,已经报道了因子IXIX肽原编码肽原编码区两个不同的错义突变,在人群的出现率约为不到区两个不同的错义突变,在人群的出现率约为不到1.5%1.5%,表现为华法林介导的选择性的因子表现为华法林介导的选择性的因子IXIX活性明显下降。
活性明显下降。
IdentificationofthegeneforvitaminKepoxidereductaseTaoLi1,Chun-YunChang1,Da-YunJin1,Pen-JenLin1,AnastasiaKhvorova2&
DarrelW.Stafford11DepartmentofBiology,UniversityofNorthCarolinaatChapelHill,ChapelHill,NorthCarolina27599,USA2Dharmacon,Inc.,1376MinersDrive101,Lafayette,Colorado80026,USAVitaminKepoxidereductase(VKOR)isthetargetofwarfarin,themostwidelyprescribedanticoagulantforthromboembolicdisorders.Althoughestimatedtopreventtwentystrokesperinducedbleedingepisode1,warfarinisunder-usedbecauseofthedifficultyofcontrollingdosageandthefearofinducingbleeding.Althoughidentifiedin1974(ref.2),theenzymehasyettobepurifiedoritsgeneidentified.Apositionalcloningapproachhasbecomepossibleafterthemappingofwarfarinresistancetoratchromosome1(ref.3)andofvitaminKdependentproteindeficienciestothesyntenicregionofhumanchromosome16(ref.4).LocalizationofVKORto190geneswithinhumanchromosome16p12-q21narrowedthesearchto13genesencodingcandidatetransmembraneproteins,andweusedshortinterferingRNA(siRNA)poolsagainstindividualgenestotesttheirabilitytoinhibitVKORactivityinhumancells.Here,wereporttheidentificationofthegeneforVKORbasedonspecificinhibitionofVKORactivitybyasinglesiRNApool.WeconfirmedthatMGC11276messengerRNAencodesVKORthroughitsexpressionininsectcellsandsensitivitytowarfarin.Theexpressedenzymeis163aminoacidslong,withatleastonetransmembranedomain.IdentificationoftheVKORgeneextendsourunderstandingofbloodclotting,andshouldfacilitatedevelopmentofnewanticoagulantdrugs.影响药效的因素药物的相互影响
(一)药物的相互影响
(一)消胆胺消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。
影响药效学。
催眠药催眠药、利福平利福平、灰黄素灰黄素可以提高肝内酶类活性,加快华法可以提高肝内酶类活性,加快华法林代谢。
林代谢。
雌激素雌激素和和口服避孕药口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。
可使血中凝血因子含量增加。
保泰松保泰松、苯磺唑酮苯磺唑酮、甲硝唑甲硝唑和和甲氧卞氨嘧啶甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑磺胺甲异恶唑能抑制能抑制S-S-华法林异构体代谢清除(华法林异构体代谢清除(S-S-华法林异构体比华法林异构体比R-R-华法华法林异构体抗凝效率高林异构体抗凝效率高55倍,因此临床上抑制倍,因此临床上抑制S-S-华法林异构体华法林异构体的代谢尤为重要)。
的代谢尤为重要)。
与之相反与之相反西米替丁西米替丁和和奥美拉唑奥美拉唑能抑制能抑制R-R-华法林异构体代谢清华法林异构体代谢清除,适当延长除,适当延长PTPT。
胺碘酮胺碘酮对对S-S-和和R-R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用华法林异构体代谢清除都有抑制作用。
影响药效的因素药物的相互影响
(一)药物的相互影响
(一)有些药物通过抑制维生素有些药物通过抑制维生素KK依赖凝血因子合成、加快清除,依赖凝血因子合成、加快清除,或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。
如:
二代、三或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。
二代、三代代头孢菌素头孢菌素、甲状腺素甲状腺素、每天、每天1.5g1.5g的的水杨酸水杨酸和和对乙酰氨基对乙酰氨基酚酚、肝素肝素等。
等。
阿司匹林阿司匹林、非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药和高剂量和高剂量盘尼西林盘尼西林,能抑制血小,能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。
这些药物中阿司匹林最重要,板功能增加华法林相关性出血。
这些药物中阿司匹林最重要,因为它广泛应用于临床且作用时间长。
因为它广泛应用于临床且作用时间长。
红霉素红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。
清。
食物中维生素食物中维生素KK摄入不足时,摄入不足时,磺胺和广谱抗菌素磺胺和广谱抗菌素能加强华法能加强华法林的抗凝作用,机制可能与肠道正常菌落清除有关。
林的抗凝作用,机制可能与肠道正常菌落清除有关。
影响药效的因素饮食接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素KK的变的变化非常敏感。
维生素化非常敏感。
维生素KK主要来自植物中的叶绿醌,主要来自植物中的叶绿醌,叶绿醌在植物中广泛存在,它能通过华法林非敏感叶绿醌在植物中广泛存在,它能通过华法林非敏感途径生成途径生成KH2KH2,抵消华法林的抗凝作用。
,抵消华法林的抗凝作用。
富含维生素富含维生素kk的食物:
酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝的食物:
酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。
每油、海藻类、绿叶蔬菜
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