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P66shc基因与老年性疾病的研究进展
P66shc基因与老化的研究进展
摘要随着世界老年人的增多,老年性疾病越来越严重地影响着人们的生活质量。
作为一个在哺乳动物中新发现的长寿基因,P66shc在衰老过程中起着非常重要的作用。
P66shc基因可以调节活性氧水平,引起细胞凋亡并且影响哺乳动物的寿命。
而且目前广泛认同氧化应激过程与人类疾病(高血压、糖尿病、心血管疾病、老年性聋等)有紧密的联系,因此对p66shc基因的研究,有助于相关靶向治疗药物的研制,从而防止甚至治愈有关的老年性疾病。
关键词p66shc基因;氧化应激;老年性疾病;长寿基因
前言中国于1999年开始进入老龄社会。
自1982年进行第三次人口普查到2004年这22年间,中国老年人口平均每年增加约302万,年平均增长速度为2.85%,高于1.17%的总人口增长速度。
2004年底,中国60岁及以上年龄的老年人口达到了1.43亿,占总人口的10.97%(中国人口老龄化发展趋势预测研究报告caprc.年,老年人口总量将超过4亿,老龄化水平推进到30%以上,其中,80岁及以上老年人口将达到9448万,占老年人口的21.78%(中国人口老龄化发展趋势预测研究报告()。
因此,随着世界人口老龄化,老年性疾病对人们的影响会越来越突出。
在美国,老年性聋为仅次于关节炎的影响人们生活质量的疾病。
老年性聋对老年人的生理、认知、情感及其在社交产生不好的影响。
它会导致老年人与社会隔离、抑郁以及丧失自信[2]。
随着中国经济、社会福利事业的发展,人民生活水平得到了很大程度的提高,因此,如何提高老年人的生活及生命质量成为我国卫生事业关注的重要问题。
深入的研究老年性疾病的发生机发展机制,从而找寻治疗老年性疾病的方法,对提高老年人的生活和生命质量及延缓衰老有着重要的意义。
一、P66shc基因的结构特点和生物学特性
1.p66shc的结构特点
氧化应激是指机体活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)产生过多,或机体抗氧化能力下降,氧化系统和抗氧化系统平衡紊乱,从而造成潜在性损伤的病理过程。
P66shc基因被发现在哺乳动物中至少有三个位点,分别为:
shcA、shcB(Sli)、shcC(Rai),其中shcA包括三个相对分子质量相近的p66shc、p46shc、p52shc基因。
它们都具有shc家族的特有高度保守的结构域,羧基端Src同源结构域SH2(acarboxyterminalSrchomology2),中央脯氨酸富集区CH1(acentralproline-richdomain)和N端的磷酸络氨酸结合结构域PTB(anN-terminalphosphor-tyrosine-bindingdomain)。
P66shc在其N端存在一个富含脯氨酸的结构域CH2(anadditionalN-terminalproline-richdomain)。
2.p66shc的生物学效应
研究表明,P66shc在调节氧化应激和细胞凋亡以及细胞衰老的过程中有重要作用[1]。
遗传和生物学证据表明哺乳动物Shc基因各种亚型按功能分类为,生长(p52/p46Shc),凋亡(p66Shc)和寿命(p66Shc)[2]。
P66shc的分子结构组成包括PTB、CH1、SH2和CH2,主要由酪氨酸激酶信号通路调控有丝分裂等细胞生物活动。
该组成中发挥功能的主要结合靶位点是SH2结构域,而PTB结构域可以与磷脂结合。
在p66shc上有2个丝氨酸磷酸化位点,一个位于CH2
结构域中第36位丝氨酸,另一个位于PTB结构域中第108位丝氨酸,第一个位点能够影响对UV射线的反应和细胞内ROS水平,而且能够被MAPK(Mitogen-activatedproteinkinase)信号通路调节,并且相互作用调控细胞的凋亡[3]。
通常状况下,P66Shc是失活的,胞浆中的P66Shc被磷酸化后部分转位进入线粒体,解聚后形成活性单体,一方面线粒体电子传递链通过氧化细胞色素C显著降低活性进而产生大量ROS,引起细胞氧化应激损伤;另一方面增大线粒体膜的通透性,细胞色素C经线粒体释放到胞浆,从而使线粒体凋亡程序被激活,造成细胞凋亡。
二、P66shc基因与氧化应激和长寿的关系
1.p66shc与氧化应激
P66shc是一种在线粒体中通过产生ROS促进哺乳动物衰老的氧化还原酶,BerniakovichI等人[4]的实验表明p66Shc生成的ROS通过调节胰岛素的生成,对小鼠的能量代谢产生了一定的影响,并表明细胞内的氧化应激可能会加速老化,导致脂肪沉积和脂肪相关的疾病。
静息状态时,细胞内ROS水平在p66shc-/-原代细胞(成纤维细胞、内皮细胞、淋巴细胞等)显著降低,DNA氧化应激损伤减轻;在p66shc-/-小鼠的组织中氧化应激标志物显著降低[5]。
说明在静息状态下p66shc也可调节细胞内ROS的产生。
研究发现,过氧化氢、紫外线、高糖等诱导的ROS产生过程都有p66Shc蛋白的参与,机制可能是线粒体中p66Shc存在的形式是以膜结合或可溶性的状态,氧化酶细胞色素C可能导致线粒体产生的H2O2增加[6-7]。
p66shc可通过促进线粒体NADH代谢进而调节线粒体的能量代谢,增加静息状态下ROS的产生[8]。
p66shc介导的FOX03a磷酸化失活,使其靶基因转录活性下降,基因产物包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶表达下调,ROS清除减少[9]。
说明p66shc一方面可以直接促使ROS生成增加,另一方面又通过下调减少自由基清除酶类导致ROS清除减少,最终使细胞内总体ROS水平上升。
我们已知有氧真核细胞吸收的氧分子绝大多数是通过四个单电子还原的步骤在线粒体呼吸链末端细胞色素氧化酶上生成H2O。
而细胞中所有膜系数量和相关酶的活力之和大大低于线粒体内膜的面积和呼吸链复合体酶活力之和,因此在线粒体呼吸链上生成的O2、H2O组成了生物体内最多的ROS。
研究表明,高氧环境下线粒体可发生氧化应激反应,产生过量ROS,而ROS可导致细胞凋亡[10-12]。
衔接蛋白p66Shc是最近几年研究细胞氧化应激的关键蛋白,主要功能是调控细胞的生命周期和调节氧化应激反应。
有研究显示,位于线粒体内、外膜间的
p66shc氧化还原蛋白,当其从抑制状态转为活化状态,就能从还原的细胞色素C中传递电子给O2使之还原为H2O2,并开启PTP膜孔,释放出H202导致线粒体膨胀和细胞凋亡[13]。
2.p66shc与长寿
凋亡是维持组织稳定的基础,凋亡失去控制则可导致癌症,退行性疾病及衰老等。
目前的研究发现主要有两条路径导致细胞凋亡:
死亡受体途径和线粒体途径,而p66shc基因与线粒体途径的联系非常紧密。
p66shc与衰老关系的最直接证据来源于Migliaccio等[14]的报告:
敲除p66shc基因的小鼠不但可以正常生存,而且比对照组小鼠的寿命延长约30%,这类小鼠还对强氧化损伤剂甲基吡啶引起的致死性损伤有抵抗作用。
另外Lebiedzinska等人[15]观察了在新生、成年、老年鼠不同组织中p66shc的表达,发现p66shcSer36磷酸化水平与年龄
呈正相关,同时伴有ROS产生增多。
P66shc对肿瘤也有一定的抑制作用,有研究发现,p66shc可诱导结肠癌RKO细胞凋亡[16]。
但是同时也有研究者指出p66shc的表达能促进癌细胞的增殖,如Veeramani等人[17]表明p66shc促进前列腺癌细胞增殖。
P66shc在细胞、组织、器官水平上可以充当功能性胰岛素通路抑制剂。
TomilovAA等人[18]表明p66shc在小鼠脂肪组织中高度表达,可能与脂肪组织形成有密切关系并涉及脂肪沉积的相关信号通路。
对肾的研究发现Ⅰ型糖尿病小鼠载体模型中P66ShcmRNA和蛋白表达显著提高,蛋白磷酸水平也升高[5,19]。
三、P66shc基因与老年性疾病
目前,中国老龄化程度已排在世界前列,随之而来的是相关的老年性疾病,关注老年人的健康状况刻不容缓。
1.心血管疾病
老年性疾病中,心血管病是非常典型的病症,衰老也是心血管疾病发生的一大危险因素。
血管衰老可以改变各种心血管疾病的发生机制,包括血管结构、功能状况,从而改变了疾病发生的阈值、严重程度。
人在衰老时,人体内皮细胞功能的完整性在减少,氮氧化物的生物利用率也在不断地降低,从而造成血管内皮细胞损伤、管壁增厚、硬化,进一步导致心血管疾病的发生。
Migliaccio等[14]认为P66shc适配蛋白是保持内皮细胞完整性中转导通路上的重要组成成分,同时P66shc-/-小鼠能够阻止衰老对内皮细胞的损伤。
研究显示,P66Shc的缺失可减少血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞的损伤[20];P66Shc缺陷的糖尿病小鼠心肌干细胞增殖能力变强,有助于减轻糖尿病对心肌细胞的损伤,而对野生型糖尿病小鼠的检测则发现心肌干细胞的凋亡及坏死[21]。
2.糖尿病
p66Shc是通过组蛋白乙酰化、DNA甲基化和miRNA多种手段,来调节细胞氧化应激及调控细胞的生命周期。
在p66Shc磷酸化及线粒体转位的过程中,PKC的各种亚型结构起着重要的调控作用。
研究发现,在患有Ⅱ型糖尿病的人中,p66Shc基因的表达大大增强,且细胞受到严重的氧化应激损伤[22];在对动脉组织的检查中,糖尿病小鼠被发现内皮细胞依赖的舒展功能降低,脂类的氧化能力提高,加剧了细胞的损伤,而缺失p66Shc的糖尿病小鼠未出现这些情况[23]。
研究还发现缺失p66Shc后,野生型糖尿病小鼠的蛋白尿、肾小球硬化等指数都有显著的降低,发生肾小球病的概率也大大减少[24]。
3.癌症
在癌症方面,Veeramani等[17]的研究发现,在睾丸酮刺激雄激素敏感性前列腺癌细胞生长的同时,胞內p66shc水平升高且ROS产生增加,而抗氧化剂可抑制睾丸酮的促增殖作用,此外睾丸酮还能促进p66Shc转位进入线粒体,表明p66Shc-ROS通路参与了雄激素诱导的前列腺癌细胞增殖;前列腺癌细胞中的p66Shc表达增加可使其异体移植瘤形成能力增强;人前列腺癌组织中的p66Shc蛋白表达明显高于癌旁非癌组织。
上述发现可推测p66Shc与激素促进癌细胞增殖的作用有紧密联系,激素可能通过增强p66Shc表达、诱导ROS产生而参与恶性肿瘤的发生。
TrineiM1[25]等人的研究发现,p66Shc可作为肿瘤抑制p53基因的下游靶点,并且是激活p53基因从而诱导细胞内氧化剂升高,细胞色素c释放和凋亡不可或缺的。
在基础条件下,p66Shc-/-和p53-/-细胞具有减少细胞内氧化剂和氧
化损伤DNA的功能。
因而可以通过p53和p66Shc遗传决定和调节的氧化应激诱导信号转导通路,对细胞内氧化剂和氧化损伤的稳态水平进行调节,从而抑制肿瘤的发生。
四、展望
有研究发现,随着年龄的增大Caspase-3、p66shc的含量都有显著升高,可推测二者都参与了氧化应激和衰老过程[26]。
这可能为应对血管衰老提供了一种新的治疗方案,即通过抑制p66shc/Caspase-3通路的活性来延缓血管老化,为防治动脉硬化开创新的方法。
同时,Shc相关磷酸化酪氨酸适配蛋白在长寿中的作用已经引起极大的关注,p66shc可能在衰老相关性疾病,如糖尿病、线粒体、神经退行性疾病和肿瘤的发生中起重要的作用[27]。
p66Shc的发现为糖尿病并发症相关药物的研究提供了很好的方向。
糖尿病近些年在老年人中的发病率明显升高,严重影响到老年人的生活质量,而目前还没有根治糖尿病的方案,只能通过胰岛素等药物来降低血糖,而且多并发症让治疗糖尿病更加困难。
我国现在已经步入老龄化社会,这将会是一个巨大的难题。
综上所述,通过研究抑制p66Shc活性或阻止其生成的靶向药物,将可能解决糖尿病患者的病痛,有利于糖尿病的治疗甚至治愈。
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