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止若综述
第2代5-HT3受体拮抗药,帕洛诺司琼的研究进展
摘要帕洛诺司琼,第二代5-HT3受体拮抗剂,具有较高的亲和力以及长达40小时的半衰期,从而区别于第一代5-HT3受体拮抗剂。
帕洛诺司琼独特的分子结构,与众不同的与受体结合分子机制,都显示出其优越的预防化疗引起的恶心、呕吐(CINV)的疗效,尤其是延迟性CINV和CINV的全程控制。
近些年,大量的临床试验也证明了这一点。
近期的研究注意点慢慢转向帕洛诺司琼多日给药方案的评估,以及以帕洛诺司琼、阿瑞吡坦(NK-1受体拮抗剂)和地塞米松为基础的联合用药的止吐治疗。
未来,我们还需要更多的临床研究来支持以帕洛诺司琼为基础的多日联合用药方案预防中致吐和高致吐化疗引起的CINV。
关键词:
帕洛诺司琼,CINV,阿瑞吡坦,5-HT3受体拮抗剂,NK-1受体拮抗剂
一,化疗引起的恶心、呕吐(CINV)的概述
在化疗可能引起的各种不良反应中,胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等最为常见,其他常见的还有血液学毒性、神经毒性等。
而在临床应用中,化疗引起的不良反应是否处理得当,对于提高患者信心,提高患者对治疗的依从性显得尤为重要,特别是在中国,广大患者往往将能否进食以及进食多少作为判断病情好坏的重要指标,由此可见对于胃肠道不良反应处理的重要性。
据统计,在临床上接受联合化疗的患者75%以上可出现CINV。
CINV随着化疗应用次数的增加,发生频率亦不断增加,且程度不断加重。
呕心、呕吐虽具有自限性的,也很少危及生命,但却是肿瘤患者最恐惧的不良反应之一。
CINV反应严重时,可引起脱水、食欲不振、营养不良、影响化疗的继续进行,甚至危及生命。
如果及时、适当地应用止吐药将会大大减轻患者痛苦,改善生活质量并保证化疗的顺利进行。
CINV一般按照时间分为3类[1]:
1急性恶心、呕吐(acuteemesis)指给予化疗药物后24h之内发生的恶心、呕吐。
在没有进行预防性止吐的的情况下,通常在治疗后5~6h达到高峰,该类型的恶心、呕吐往往比较严重。
2迟发性呕吐(delayedemesis)指给予化疗药物24h后出现的恶心、呕吐。
其中40%~50%发生于化疗后24~48h,有时可持续5~7天,严重程度多较急性呕吐为轻,但持续时间往往较长。
3预期性呕吐(anticipatoryemesis)由条件反射引起,多由于既往化疗恶心、呕吐控制不良,患者见到化疗药物或其他与化疗相关的事物,即出现恶心、呕吐,随着近年来各种新型止吐药的应用,该种呕吐已明显减少。
目前常用的止吐药种类众多,入酚噻嗪类、丁酰苯类、甲氧氯普胺、5-HT3受体拮抗剂、抗胆碱药、抗组胺药以及肾上腺皮质激素等,不过临床上用于防治化疗药物引起的呕吐药物以甲氧氯普胺和5-HT3受体拮抗剂为主,并与皮质激素合用增强止吐效果。
5-HT3受体在呕吐的过程中起到了极其重要的作用。
化疗药物使得小肠中的肠嗜铬细胞释放5羟色胺,激动位于传入迷走神经的5-HT3受体,最终导致呕吐的发生[2]。
5-HT3受体拮抗剂作为预防急性CINV的一线用药,表现出良好的疗效和较少得不良反应。
第一代5-HT3受体拮抗剂预防急性CINV,其完全有效率(CR)可达到41-71%[3-9],然而预防延迟性CINV其CR则只有27-43%[3,4,6,10]。
当第一代5-HT3受体拮抗剂和皮质激素(地塞米松)联用时,预防急性和延迟性CINV的CR分别为68-90%[4-9]和47-63.8%[3,4,6,9,10]。
通过以上介绍,我们可以知道目前防治CINV,最主要的方法是使用5-HT3受体拮抗剂和皮质激素联用,然而第一代的5-HT3受体拮抗剂防治延迟性CINV效果不佳,那么第二代5-HT3受体拮抗剂——帕洛诺司琼又能带给我们哪些惊喜。
二,帕洛诺司琼的概述
帕洛诺司琼作为第二代5-HT3受体拮抗剂,首先表现出对受体的高亲和力(Pki=10.45),昂丹司琼则为8.39,格拉司琼为8.91,多拉司琼为7.60;其次,对比第一代5-HT3受体拮抗剂,帕洛诺司琼有长达40小时的半衰期(昂丹司琼4小时,格拉司琼9小时,多拉司琼7.3小时)[11]。
帕洛诺司琼在分子结构上与第一代5-HT3受体拮抗剂存在一定差异:
第一代5-HT3受体拮抗剂基本结构为3号位被其他基团所取代的吲哚结构;帕洛诺司琼为融合的三环核结构部分与喹核碱结合形成。
见下图:
RojasC等发现,昂丹司琼和格拉司琼与5-HT3受体单位点结合,而帕洛诺司琼与受体结合为双位点结合,并表现出正向协同效应。
帕洛诺司琼与5-HT3受体结合时可能具有别够效应(别构效应:
某种不直接涉及蛋白质活性的物质,结合于蛋白质活性部位以外的其他部位--别构部位,引起蛋白质分子的构象变化,而导致蛋白质活性改变的现象。
)此外,帕洛诺司琼可以长期抑制5-HT引起的钙离子内流[12]。
由于以上这些差异,帕洛诺司琼在预防延迟性CINV以及CINV的全程控制上要明显优于第一代5-HT3受体拮抗剂[13,14]。
然而,这些差异并不足以解释帕洛诺司琼独特的临床特点,RojasC等继续着帕洛诺司琼的相关研究。
2010年,RojasC等通过试验发现,对比昂丹司琼和格拉司琼,帕洛诺司琼表现出别够效应,使得受体内陷,从而长期抑制5-HT3受体功能[15]。
在帕洛诺司琼与受体结合的相关试验的同时,RojasC等还进行了帕洛诺司琼与P物质的有关研究,研究表明,帕洛诺司琼可以剂量依赖抑制顺铂诱导的P物质增加,其他5-HT3受体拮抗剂无此表现,这也可以用来解释帕洛诺司琼预防延迟性CINV的优势[16]。
帕洛诺司琼所展现出来的与众不同的特点,目前的机制研究似乎可以部分解释,但是由于此类机制研究开展的并不是很多,在未来有待进一步的研究加以解释说明。
三,帕洛诺司琼近期的临床试验
近几年来,尤其是09年到11年,国内外开展的帕洛诺司琼的相关临床研究越来越多,几乎所有的临床研究都证明了帕洛诺司琼相对第一代5-HT3受体拮抗剂的优越性,其预防急性CINV与第一代5-HT3受体拮抗剂相当,而在预防延迟性CINV、CINV的全称控制以及恶心程度和持续时间的控制要优于第一代5-HT3受体拮抗剂。
在2009年,SaitoM等人[17]进行了一项三期临床研究,包括来自75家中心的1143例接受高致吐化疗的癌症患者,随机给予帕洛诺司琼加地塞米松或是格拉司琼加地塞米松,两组急性CINV的完全有效率(CR)分别为75.3%和73.3%,而在延迟期则为56.8%和44.5%(p<0.0001),不良反应的发生率为17.4%和15.7%。
帕洛诺司琼预防CINV在急性期与格拉司琼相当,而预防延迟性CINV则优于格拉司琼。
与之类似的,KaushalJ等人[18]在2010年报道了一项包括30例头颈癌患者的临床研究,所有的患者都接受了中致吐化疗,分为两组分别给予帕洛诺司琼和昂丹司琼,急性CINV的CR(帕洛诺司琼83.3%vs昂丹司琼80.0%),延迟性CINV的CR(帕洛诺司琼76.7%vs昂丹司琼66.7%),全程CINV的CR(帕洛诺司琼66.7%vs昂丹司琼46.7%),值得注意的是,此项试验还统计了无恶心发生的比率(帕洛诺司琼73.3%vs昂丹司琼66.7%)。
帕洛诺司琼预防延迟性CINV以及CINV的全程控制上要优于昂丹司琼,对恶心的控制稍优于昂丹司琼,但无统计学差异。
2011年,SchwartzbergL等[19],BaluS等[20]以及CraverC等[21]都报道了帕洛诺司琼和其他5-HT3受体拮抗剂的回顾性研究。
在SchwartzbergL等[19]的研究中,总共2439例接受单日或多日低致吐化疗的患者,其中247例接受帕洛诺司琼治疗,其余接受其他5-HT3受体拮抗剂治疗,对比其他5-HT3受体拮抗剂,帕洛诺司琼可以降低CINV事件发生率15.2%(P = 0.0403)。
BaluS等[20]共研究了9144例受试者,其中1775例患者接受帕洛诺司琼治疗,其余接受其他5-HT3受体拮抗剂治疗,研究发现帕洛诺司琼可以降低CINV事件发生率13.7%。
而在CraverC等[21]包括971例患者(211例接受帕洛诺司琼)的研究中,对比其他5-HT3受体拮抗剂,帕洛诺司琼可以降低CINV事件发生率20.4%。
FeinbergB等[22]则报道了帕洛诺司琼对比昂丹司琼,可以降低不可控的CINV事件63%的风险性。
国内的相关研究也有类似的报道。
其中帕洛诺司琼与昂丹司琼的多个对照研究中,有研究报道帕洛诺司琼和昂丹司琼的急性期恶心、呕吐有效控制率分别为75.00%、62.5%(P>0.05),延迟期分别为75.00%、31.25%(P<0.05),不良反应发生率均为18.75%[23]。
帕洛诺司琼控制急性呕吐(第1~3天)的有效率分别为85.5%(47/55)、78.2%(43/55)、70.9%(39/55),昂丹司琼控制急性呕吐(第1~3天)的有效率分别为65.5%(36/55)、58.2%(32/55)、50.9%(28/55),两组差异具有统计学意义(P<0.05)。
帕洛诺司琼控制第4~5天呕吐的有效率分别为76.4%、72.7%,昂丹司琼控制第4~5天呕吐的有效率分别是51.9%、49.1%,差异亦具有统计学意义(P<0.05)[24]。
同时,帕洛诺司琼与格拉司琼的对照试验中,帕洛诺司琼预防急性CINV与格拉司琼相当,而预防延迟性的CINV则优于格拉司琼,且不良反应发生率也无差异[25-27]。
类似的结果也见于同托烷司琼的对照研究中[28-36]。
近期的临床研究也都表明了,单剂量帕洛诺司琼在防治CINV上的优势,尤其是预防延迟性CINV和CINV的全程控制。
然而,帕洛诺司琼预防延迟性CINV的CR并没有达到急性CINV的CR水平,前者大大低于后者。
如何改善延迟性CINV的防治,加大帕洛诺司琼的剂量研究已经证明大剂量的帕洛诺司琼不能显著改善疗效[37,38]。
那么帕洛诺司琼多日给药的疗效又是如何。
四,帕洛诺司琼多日给药的研究
帕洛诺司琼上市以来,国外陆续开展了几项多日给药的临床试验,样本容量小,多日给药方案不明确,是普遍存在的问题。
帕洛诺司琼多日给药的研究报道
研究者
时间
病例数
给药方案
全程CR(完全有效率)
EinhornLH[39]
2007
41
1,3,5
34.1%
MattiuzziGN[40]
2010
143
1-5/1,3,5
31%/35%
MussoM[41]
2010
134
1,4
36%
GiraltSA[42]
2011
73
1-2/1-3
20.8%/20%
早在2007年,EinhornLH等[39]报道了一个来自4家中心包括41例受试者的临床试验,所有受试者都接受了一个5天疗程的以顺铂为基础的化疗。
41位受试者在化疗第1,3,5日分别静脉注射帕洛诺司琼0.25mg,同时联合使用地塞米松,第1,2日静脉注射地塞米松20mg,第6,7日每日口服两次地塞米松,每次8mg,第8日两次口服地塞米松4mg。
在整个研究中,研究者观察了第1日到第5日每日的CR值,分别为82.9%,75.6%,65.9%,41.5%和56.1%,而1-5日,6-9日的CR值则为34.1%和61.0%。
不良事件的发生率也与单次给药的试验相类似,并无显著增加。
帕洛诺司琼针对5日顺铂为基础的化疗的睾丸癌患者,预防CINV,1,3,5日并联合地塞米松使用,具有较好的安全性和耐受性。
MattiuzziGN等[40]在2010年进行了一项包括143例接受阿糖胞苷化疗的受试者的临床研究。
研究中受试者被分为三组,第一组:
1-5日静脉注射昂丹司琼8mg+24mg,第二组:
1-5日静脉注射帕洛诺司琼0.25mg,第三组:
1,3,5日静脉注射帕洛诺司琼0.25mg。
三组的CR值分别为21%,31%和35%,使用帕洛诺司琼的两组明显优于昂丹司琼组,然而帕洛诺司琼两组间并无差异(P=0.46),在无恶心的百分率以及无需解救的百分率上,1-5日帕洛诺司琼两组间也无差异,而在第6,7日,1-5日帕洛诺司琼组要优于1,3,5日帕洛诺司琼组(第6日P=0.001和P=0.0247,第7日P=0.034和P=0.035)。
帕洛诺司琼每日使用和隔日使用对呕吐的控制并无差异,然而每日使用帕洛诺司琼可以显著改善第6,7日的恶心的发生和对日常生活的影响。
MussoM等[41]报道了一项来自意大利的包括134例受试者的临床观察。
所有受试者接受高剂量化疗,在化疗第一天给予帕洛诺司琼预防CINV,如果出现呕吐,将第二次给予帕洛诺司琼(第一次注射后72h)。
完全有效率和完全保护率分别为36%和26%。
出现呕吐的患者,大约有一半接受二次帕洛诺司琼治疗后缓解。
研究表明,在高剂量化疗中,帕洛诺司琼联合地塞米松可有效预防CINV以及治疗突破性呕吐。
到了2011年,GiraltSA等[42]进行了一项包括73例受试者的临床试验。
所有受试者第1,2日接受美法仑治疗(100mg/m2),第3日进行造血干细胞移植;受试者第1,2日给予地塞米松,然后分别接受第1日,第1,2日或第1-3日的帕洛诺司琼治疗,预防CINV。
结果显示,三组的全程CR值分别为8.3%,20.8%和20.0%,全程无恶心的发生率为8.3%,29.2%和16.0%。
这些结果表明,多次使用帕洛诺司琼其预防CINV的效果要好于单次用药,不过值得注意的是,在该研究中即使多次用药,无恶心发生以及无需解救的患者也仅有大约20%,研究者提出应进一步改善帕洛诺司琼多次给药方案和联合其他止吐药使用。
通过比较上述4个帕洛诺司琼多次给药的临床研究,我们不难发现,帕洛诺司琼多日给药的研究尚处于一个摸索阶段,这些研究都利用一个小样本的临床试验,来评估可能的帕洛诺司琼多日给药方案,包括1,3,5给药[39,40],1-5给药[40],1-3给药[42]以及72小时后解救给药[41],分析防治CINV的疗效及安全性,为进一步的研究提供支持。
然而这些方案都缺乏循证医学的证据支持,通过比较这些不同给药方案的结果,结合帕洛诺司琼长达40个小时的半衰期,我们有理由认为,帕洛诺司琼隔日效果可能效果最好,尤其是针对一个多日化疗方案而言,例如5日以铂类为基础的化疗,帕洛诺司琼应1,3,5日使用,同时联合每日使用地塞米松,当然这可能需要一个多中心、大样本,甚至需要国际合作的临床研究支持。
帕洛诺司琼多日给药的疗效要比单次给药好,不良反应也没有明显增加。
长远来看,对于CINV的控制,医疗机构不光要考虑患者呕吐的发生,也要重视恶心的程度和持续时间的控制,多日给药可大大改善病人的生活质量,未来可能成为常规的CINV预防性治疗方案。
五,帕洛诺司琼联合用药的研究
目前,已经有指南提出预防CINV,尤其是预防中致吐,高致吐化疗所致的急性和延迟性CINV,应联合应用5-HT3受体拮抗剂,NK-1受体拮抗剂和地塞米松。
此类联合用药的研究已经开展不少,我们将选取具有代表性联用方案的两项研究进行介绍。
早在2006年,GroteT等[43]就进行了一项帕洛诺司琼联合地塞米松和阿瑞吡坦预防中致吐化疗引起的CINV的临床研究。
所有受试者第1日静脉注射帕洛诺司琼0.25mg,口服阿瑞吡坦(目前唯一上市的NK-1受体拮抗剂)125mg以及地塞米松12mg,第2,3日口服阿瑞吡坦80mg和地塞米松8mg。
研究结果是令人振奋的,急性期、延迟期和全程的CR值分别为88%,78%和78%,全程无呕吐的发生率为91%,无恶心的发生率为52%,无需解救的比率为79%。
同时,不良反应的发生也非常少。
这一研究显示预防中致吐化疗引起的CINV,帕洛诺司琼联合阿瑞吡坦、地塞米松使用具有极佳的疗效和较好的安全性,然而对于恶心的控制远没有达到对呕吐的约90%的控制率。
最近,LongoF等[44]也进行了类似的研究,一项包括222例受试者的临床试验,帕洛诺司琼联合地塞米松和阿瑞吡坦预防顺铂为基础的高致吐化疗引起的CINV。
其给药方案与前者相类似,第1日静脉注射帕洛诺司琼0.25mg和地塞米松20mg,口服阿瑞吡坦125mg,第2,3日口服阿瑞吡坦80mg和地塞米松4mg。
研究结果同样很理想,急性期、延迟期和全程的CR值分别为97.7%,72.5%和70.3%,全程无呕吐的发生率为92.8%,无恶心的发生率为59.9%,无需解救的比率为70.3%(需解救的比率29.7%,23.9%因恶心需解救,5.9%因呕吐需解救)。
研究表明,预防顺铂为基础的高致吐化疗引起的CINV,帕洛诺司琼联合阿瑞吡坦、地塞米松使用具有极佳的疗效和较好的安全性。
相对于单用5-HT3受体拮抗剂,或是5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松应用,5-HT3受体拮抗剂,NK-1受体拮抗剂和地塞米松三要联合使用具有极佳的疗效和较好的安全性,尤其是使用5-HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂的代表新药帕洛诺司琼和阿瑞吡坦,再联合地塞米松。
三者相对于抗精神类药物和抗抑郁类药物而言,都没有明显的严重不良反应,且三者联用,在预防急性和延迟性CINV以及全程控制上都表现优异。
不足的是,帕洛诺司琼,阿瑞吡坦和地塞米松三者对肿瘤患者恶心症状的作用不明显。
明年,阿瑞吡坦将作为新药在中国上市,可以预计的是,未来有关三者联用的国内外研究会越来越多,而在未来相当长的一段时间内三者联用将作为CINV治疗的金标准。
六,结语
帕洛诺司琼和阿瑞吡坦作为5-HT3受体拮抗剂,NK-1受体拮抗剂的代表新药,目前正受到越来越多的关注。
现有的研究,从一定程度上解释了帕洛诺司琼独特的临床作用,不过很多关键部分的机制研究尚未开展。
大量的临床研究也同样存在许多不足,大量研究关注帕洛诺司琼和第一代5-HT3受体拮抗剂的疗效和安全性比较,而较少关注在多日化疗中,帕洛诺司琼多日给药与单次给药或是第一代5-HT3受体拮抗剂的比较,以及加阿瑞吡坦联合用药,或是第一代5-HT3受体拮抗剂加加阿瑞吡坦联合用药的比较。
现在和未来,更多的研究将集中在帕洛诺司琼和阿瑞吡坦应用在预防急性和延迟性CINV以及CINV的全程控制上。
在这些研究中,我们希望可以解答下面几个问题:
1帕洛诺司琼区别于第一代5-HT3受体拮抗剂更多的分子机制,尤其是长半衰期的分子机制解释。
2针对多日化疗、高致吐化疗,帕洛诺司琼多日使用的疗效和安全性,以及最优方案的制定。
3帕洛诺司琼、阿瑞吡坦和地塞米松三者联用是否能成为预防CINV的最佳方案,及具体联用方案的制定。
最后,我们需要一个观念上的转变,将预防CINV的重心从呕吐向恶心转移,目前预防CINV只要是止吐治疗,各类止吐药物对于恶心的控制表现不佳,而恶心依然是肿瘤患者最为恐惧的化疗不良事件。
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