系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南..pptx
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系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南..pptx
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系系统统性性轻链轻链型淀粉型淀粉样变样变性性诊诊断和治断和治疗疗指南指南一、疾病定义以及概况AL型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白,沉积于组织器官,造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病,主要与克隆性浆细胞异常增殖有关,少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。
淀粉样蛋白具有如下特点:
光镜下苏木精伊红(HE)染色呈嗜伊红均质状,过碘酸雪夫(PAS)染色呈弱阳性或阴性,Masson染色呈嗜亮绿;刚果红染色呈砖红色,偏振光显微镜下呈苹果绿色双折光;电镜下表现为直径814nm、无分支、排列紊乱的纤维丝状结构;X线衍射显微镜下可见片层结构。
二、临床表现AL型淀粉样变性的临床表现多样,可累及多个器官。
肾脏及心脏是最常见的受累器官,其他受累器官包括肝脏、自主或外周神经、消化道、皮肤软组织等。
具体临床及实验室检查特点见表1,大部分临床表现无特异性,但舌体肥大和眶周紫癜是AL型淀粉样变性较为特异的临床表现。
三、诊断标准、分期以及危险分层
(一)诊断标准诊断AL型淀粉样变性需符合以下条件:
(1)临床表现、体格检查、实验室或影像学检查证实有组织器官受累。
(2)组织活检病理证实有淀粉样蛋白沉积,且淀粉样蛋白的前体蛋白为免疫球蛋白轻链或重轻链。
具体病理表现为:
刚果红染色阳性,在偏振光下呈苹果绿色双折光;免疫组化、免疫荧光或免疫电镜检查结果为轻链限制性表达,或质谱分析明确前体蛋白为免疫球蛋白轻链;电镜下可见细纤维状结构,无分支,僵硬,排列紊乱,直径814nm。
(3)血液或尿液中存在单克隆免疫球蛋白或游离轻链的证据,或骨髓检查发现有单克隆浆细胞/B细胞。
(二)分型和分期根据是否合并血液肿瘤,可将AL型淀粉样变性分为原发性和继发性,继发性AL型淀粉样变性是继发于其他浆细胞/B细胞疾病如多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症及部分能分泌球蛋白的套细胞淋巴瘤等。
(三)危险分层及预后判断,将AL型淀粉样变性患者分为低危组、中危组和高危组推荐临床常规使用梅奥2012分期系统判断预后,以心脏受累为主的患者建议使用梅奥2004分期系统四、鉴别诊断建议AL型淀粉样变性与下列两类疾病作鉴别诊断:
一类是其他类型的淀粉样变性(表5),另一类是M蛋白相关的其他疾病。
其他类型淀粉样变性(血清淀粉样A蛋白(AA)型淀粉样变性、遗传性淀粉样变性和局限性AL型淀粉样变性。
)五、诊断AL型淀粉样变性所需的检查
(一)确诊淀粉样变性的检查1.组织活检部位可选取的活检部位包括肾脏、心脏、皮肤脂肪、舌、骨髓、胃肠道等。
脂肪抽吸活检简单易行,但阴性结果并不能排除淀粉样变性。
一般来说有症状的器官或组织活检阳性率95%,皮下脂肪为75%80%,而骨髓仅为50%65%。
联合皮下脂肪和骨髓活检可提高诊断阳性率。
由于心肌活检风险性较高,仅在有经验的单位开展。
2.淀粉样变性分型检查免疫病理染色、免疫电镜和质谱分析,怀疑遗传性淀粉样变性者行相关基因检测。
3.M蛋白检测及肿瘤筛查4.骨髓荧光原位杂交(FISH)检测
(二)确定淀粉样变性受累器官或组织的范围及严重程度AL型淀粉样变性在诊断后还需要评估器官/组织受累及情况,一般来说一旦经过一个部位的病理活检证实为淀粉样变性后,其他器官/组织是否受累不需要再行病理活检,而是通过影像学、实验室检查以及相关的临床表现来证实。
六、六、疗疗效效评评估估标标准准七、治疗原则分期、受累脏器功能、体能状况及可获得的药物尽早开始治疗。
治疗目标是降低体内单克隆免疫球蛋白轻链的水平,阻止淀粉样蛋白在重要脏器的进一步沉积,减轻或逆转淀粉样蛋白沉积导致的器官功能障碍。
遵循以下原则:
(1)符合自体造血干细胞移植条件的患者应首选移植,特别是浆细胞比例10%的患者应积极选用自体造血干细胞移植治疗,并在未获得微小残留病灶(MRD)阴性的患者中加用维持治疗,拒绝移植的患者也可选择糖皮质激素、烷化剂、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂以及抗CD38单抗等药物的联合方案治疗;
(2)不符合移植条件的患者,推荐含硼替佐米的联合治疗方案,每2个疗程后再次评估是否符合移植条件;(3)三药联合方案疗效优于两药,但需综合考虑患者耐受性和药物不良反应等因素选择联合治疗方案;(4)血液学不能达到非常好的部分缓解(VGPR)及以上效的患者应考虑进行巩固治疗;达到VGPR及以上疗效的患者,可考虑停药观察;(5)对于复发难治的AL型淀粉样变性的患者,若条件符合,推荐优先参加临床试验。
八、治疗方案
(一)自体外周血干细胞移植(ASCT)1.移植适应证:
(1)年龄45%,NTproBNP5000ng/L,
(二)抗浆细胞治疗TnT95%;(6)总胆红素90mmHg;(8)估算的肾小球滤过率(eGFR)30mlmin-1(1.73m2)-1;(9)无大量浆膜腔积液;(10)无活动性2.移植前诱导治疗:
诊断时浆细胞比例10%的患者应先行诱导治疗。
3.干细胞动员方案:
推荐单用粒细胞集落刺激因子(GCSF)的方案动员。
4.预处理方案:
推荐静脉使用美法仑200mg/m2进行预处理。
(二)抗浆细胞治疗。
5.移植后巩固治疗:
移植后3个月血液学反应。
未达到VGPR及以上疗效的患者建议进行巩固治疗。
6.移植后维持治疗。
1.含蛋白酶体抑制剂方案:
包括硼替佐米、伊沙佐米。
2.达雷妥尤单抗3.免疫调节剂(IMiDs):
包括沙利度胺、来那度胺以及泊马度胺。
4.烷化剂:
常用烷化剂包括美法仑、环磷酰胺和苯达莫司汀。
(三)复发难治患者的治疗1.复发难治的定义:
AL型淀粉样变性疾病复发进展的标准根据血液学及器官分别定义,满足任何一条均定义为复发进展,详见表7和表8。
难治定义为初治患者对一线治疗方案无效,需要更改一线治疗方案并开始二线治疗。
2.复发难治患者的治疗:
(1)治疗原则:
推荐符合临床试验条件的患者,参加临床试验;既往治疗有效且缓解持续时间12个月,可以采用既往治疗方案再治疗;治疗无效或缓解持续时间12个月的患者,建议换用新的方案:
未使用蛋白酶复发难治AL型淀粉样变性患者的候选方案主要有:
硼替佐米+地塞米松(BD)、硼替佐米/美法仑/地塞米松(BMD)、DARA单药或联合治疗、伊沙佐米+地塞米松(ID)、来那度胺/环磷酰胺/地塞米松(CRD)、来那度胺/地塞米松(RD)、美法仑/地塞米松(MD)、泊马度胺/地塞米松(PD)。
(四)抗淀粉样纤维丝治疗(五)支持治疗多西环素具有抗淀粉样纤维丝活性1.一般治疗食,每日钠盐摄入量6g;保持容量稳定,避免容量负荷的快速增加或减少;每日监测体重、尿量、血压、心率等基础生命体征。
2.肾脏受累的支持治疗。
3.心脏受累的支持治疗。
4.外周神经受累的支持治疗。
5.胃肠道受累的支持治疗。
6.体位性低血压的处理。
九、随访监测对于完成治疗后的患者则建议规律随访,每36个月评估血液学疗效。
24h尿蛋白定量随访内容包括:
、血清肌酐和eGFR、碱性磷酸酶等肝心肌损伤标志物功能指标、(cTNT、cTNI和NTproBNP);必要时复查心电图、心脏超声、磁共振等。
最低随访要求:
心脏淀粉样变性每36个月必须要随访NTproBNP水平变每36个月定期随访24h蛋白尿变化化;肾脏淀粉样变性;肝脏淀粉样变性则需要每36个月随访碱性磷酸酶变化。
随访内容包括:
24h尿蛋白定量、血清肌酐和eGFR、碱性磷酸酶等肝功能指标、心肌损伤标志物(cTNT、cTNI和NTproBNP);AL型淀粉样变性是一种典型的多学科诊疗模式病种,诊断和治疗均有其特殊之处。
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