第四章调血脂药..ppt
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第七节调血脂药物第七节调血脂药物第七节调血脂药物第七节调血脂药物LipidRegulators血脂血脂(Blood-Lipid)(Blood-Lipid)血浆或血清中所含的脂质主要有胆固醇胆固醇酯甘油三酯磷脂脂蛋白乳糜微粒(CM)极低密度脂蛋白(VLDL)低密度脂蛋白(LDL)高密度脂蛋白(HDL)预防高脂血症引起高脂血症引起高脂血症脂代谢失常脂代谢失常高脂血症血浆胆固醇230mg/100ml甘油三酯140mg/100ml加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础调血脂药物分类调血脂药物分类降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂新伐他丁、洛伐他丁阴离子交换树脂(促进胆酸排出)消胆胺、降胆宁植物固醇类(与胆固醇竞争吸收位置)-谷固醇降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物烟酸类烟酸苯氧基烷酸类吉非罗齐一、一、一、一、降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物苯氧烷酸类吉非贝齐苯氧烷酸类吉非贝齐吉非罗齐GemfibrozilOOOH123451252,2-二甲基-5-(2,5-二甲基苯氧基)戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid脂肪酸芳基羧基药物降脂活性作用的必要条件非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时,还能升高HDL。
OOOOO2.HCl1.CH3I2.HCl1.NaOH/refluxOBrCH3CH(COOC2H5)2OOHOOOHO1-(2,5-二甲基苯氧基)-3-溴丙烷异丁二酸二乙酯水解氧化甲基化氧化吉非罗齐Gemfibrozil构效关系构效关系ClOOO碳链以含三个以上碳原子为佳。
此碳原子上有双甲基取代降脂作用最强。
短链脂肪酸或其酯,为活性必需。
苯环2,5位或3,5位以甲基,甲氧基,氯双取代,有强降甘油三酯作用,双甲基取代降脂作用最强,三甲基,不同烃基,氯甲基取代活性减弱。
OOHO二、烟酸及其衍生物二、烟酸及其衍生物烟酸烟酸NicotinicacidNOHO11、发现、发现烟酸类维生素烟酸类维生素维生素维生素B5或维生素或维生素PP曾发现大剂量的曾发现大剂量的Nicotinicacid可降低血可降低血浆中的甘油三酯浆中的甘油三酯抗动脉粥样硬化作用与抗动脉粥样硬化作用与Nicotinicacid的的维生素作用无关维生素作用无关22、作用特点、作用特点Nicotinicacid能降低血浆甘油三酯和能降低血浆甘油三酯和VLDL,降降LDL的作用较弱的作用较弱Nicotinicacid还能升高血浆还能升高血浆HDL2载脂蛋白及载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值的比值刺激性大刺激性大33、烟酸的前药、烟酸的前药NOR=ORORORORORORNOOOHHNOONOONOONOO烟酸肌醇酯Inositolnicotinate烟酸戊四醇酯Niceritrol烟酸生育酚酯Tocopherylnicotinate烟醇烟醇Nicotinicacid的还原产物的还原产物生物前体前药生物前体前药在体内可被在体内可被生物氧化生物氧化为为Nicotinicacid而而起作用起作用不适反应较少不适反应较少NOH44、其他同类药物、其他同类药物阿西莫司阿西莫司烟酸衍生物烟酸衍生物不适反应较少不适反应较少NNOOHO三、羟甲戊二酰辅酶三、羟甲戊二酰辅酶AA还原酶抑还原酶抑制剂制剂内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程中的限速酶,能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸为体内合成胆固醇的关键一步135721462-4-6-2H-2-8-2-3-7-HOHHOOHOOSRSS洛伐他丁Lovastatin16HMG-CoA还原酶抑制剂的结构特点8位侧链碳为手性碳,R和S构型的活性相同。
该碳上再引入一个甲基,活性增强;引入其它烷基都不如甲基;去甲基或将甲基移到位,活性都下降疏水部分最好具有平面性1位侧链内酯或羟基酸是活性中心3和5任一羟基酰化后,活性都大大降低。
C3和C5相对构型(顺式)及绝对构型(RR)为最大活性所必须5387654321OCH3H3COHCH3H3COOHO17西立伐他汀Cerivastatin因毒性太大,引起横纹肌溶解,已被FDA撤销COOHHOOHNCH3CH3FH3COH3CCH31976年从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定(Compactin)抑制HMGCoA还原酶,能明显降低血浆胆固醇OOHHHHOHOOHH从红曲霉素,土曲霉素培养液发现了Lovastatin得到Compactin的活性代谢物普伐他丁Lovastatin的甲基化衍生物Simvastadin对药物的疗效和作用机制进行了研究OOHHOHHHHOHHOOHOHOOHHHHOHOOHHOOHHHHHOHOOHH洛伐他丁普伐他丁辛伐他丁19981998销售排行销售排行销售排行销售排行2辛伐他丁3976.1(M$)7阿托伐他丁钙2200.0(M$)11普伐他丁钠1643.0(M$)33普伐他丁940.0(M$)45洛伐他丁745.0(M$)LovastatinLovastatin的体内代谢的体内代谢的体内代谢的体内代谢HOHHOOHOOOHAllylicHOHHOOHOOHOHHOOHOOOHHOHHOHOOOHHOHOHHOOHOOHOHHOOHOOHOOHOHHOOHOOHO暂停销售西立伐他汀钠暂停销售西立伐他汀钠暂停销售西立伐他汀钠暂停销售西立伐他汀钠“拜斯亭”是拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药年进入我国的新处方药对其在美国致人死亡事件,公司解释对其在美国致人死亡事件,公司解释美国患者在服用“拜斯亭”的同时,还使用了另一美国患者在服用“拜斯亭”的同时,还使用了另一种降低甘油三脂的药物“吉非贝齐”种降低甘油三脂的药物“吉非贝齐”两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解而这一危险的用药方式在“拜斯亭”的使用说明中而这一危险的用药方式在“拜斯亭”的使用说明中是被明确禁止的是被明确禁止的在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂
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